Der Bergiff „Darmkrebs“ beschreibt diverse bösartige Tumore, die überwiegend im Dickdarm und Enddarm auftreten. In anderen Bereichen wie dem Dünndarm und dem Blinddarm treten bösartige Tumore eher selten auf.  ^[1] Darmkrebs hatte in den 1950er Jahren noch eine recht geringe Inzidenz. Mittlerweile ist diese Erkrankung jedoch eine der verbreitetsten Krebsarten überhaupt und für etwa 10 % aller krebsbedingten Todesfälle in den westlichen Ländern verantwortlich. ^[1,2]  Weltweit reiht sie sich hinter Lungen- und Brustkrebs auf dem dritten Platz der häufigsten Krebserkrankungen ein. In Deutschland ist Darmkrebs sowohl unter Männern als auch Frauen die zweithäufigste Krebserkrankung, wobei im Jahr 2016 etwa 26.000 Neuerkrankungen bei Frauen und 32.300 bei den Männern auftraten. 11.400 Frauen und 13.400 Männer erlagen im selben Jahr dieser schweren Krankheit. Darmkrebs ist bei Männern demnach etwas stärker ausgeprägt als bei Frauen. Mehr als die Hälfte aller Patienten erkrankt im Alter von 70 Jahren oder mehr, was widerum verdeuticht, dass  Darmkrebs wie viele andere Krebsarten auch eine altersbedingte Erscheinung ist.  Nur 10 % aller neuen Fälle werden vor dem 55. Lebensjahr verzeichnet.^[2] Das Lebenszeit-Risiko an Darmkrebs zu erkranken liegt bei etwa 6 %, wobei chronische endzündliche Darmerkrankungen sowie weitere wichtige Faktoren wie eine ungesunde Ernährung oder Bewegungsmangel das Risiko entsprechend erhöhen. Auch genetische Mutationen steigern das Darmkrebsrisiko. Vererbbare Mutationen verursachen 3-5 % aller Darmkrebserkrankungen, die meisten davon im Dickdarm. Bei betroffenen Patienten steigt das Risiko, bereits im Alter von 20-40 Jahren  zu erkranken, um ein vielfaches. ^[1] Im Jahr 2018 erfasste die World Health Organization über 1,8 Mio Neuerkrankungen weltweit, von denen über 50 % allein im asiatischen Raum auftraten (siehe Abb.1). Zudem gab es etwa 880.000 Darmkrebs-basierte Todesfälle. ^[3,4] Experten schätzen, dass die globale Inzidenz bis zum Jahr 2040 auf über 3 Mio ansteigen wird.  ^[3]  

    Wie bereits erwähnt sind Männer stärker von Darmkrebs betroffen als Frauen. ^[2,3,6] Zudem korrelieren die steigenden Inzidenzraten in den wirtschaftsstarken Ländern mit deren zunehmend älter werdenden Bevölkerung (siehe Abb. 2). ^[3]  

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Obwohl Frauen generell eine geringere Inzidenzrate aufweisen, tritt im Bezug auf den Entstehungsort des Tumors der rechtsseitige Darmkrebs bei Frauen (61,7 %) häufiger auf als bei Männern (38,3 %). Linksseitige Erkankungen sind hingegen bei beiden Geschlechtern fast gleich oft zu finden (52.1% vs 47.8%). Als rechtsseitiger Teil wird hierbei der Bereich vom Dünndarm zum Colon transversum bezeichnet, als linksseitig gilt der absteigende Darmbereich und das Rektum. Rechtsseitiger Darmkrebs ist oft weniger gut differenziert als der linsseitige, und auch therapierelevante Mutationen werden auf beiden Seiten unterschiedlich häufig nachgewiesen.  Die Ursache dieses geschlechtsspezifischen Unterschieds ist noch nicht ergründet, hätte aber vor allem für Frauen große Bedeutung , da rechtsseitiger Darmkrebs die geringsten Überlebenschancen aller Darmkrebserkrankungen birgt. ^[5] Neueste Studien zeigen, dass die Metabolitraten während der Glycolyse, des Pentose-Phosphat-Wegs,  des Carnitin-Shuttle-Mechanismus, der Asparagin-Synthese, des Methionin-Metabolismus und der Polyamin-Synthese geschlechtsspezifische Unterschiede im Vergleich zwischen Tumorgewebe und normalem Gewebe aufweisen. Die Tumore nutzen geschlechtsbedingt außerdem  unterschiedliche Stoffwechselzwischenprodukte zur Produktion von Energie für das Zellwachstum.  ^[5] Moderne Ansätze zur Therapie von Darmkrebs sollten also idealerweise nicht nur standardgemäße molekulare Informationen einbeziehen, sondern auch Details zu geschechtsspezifischen Mechanismen. Im Übrigen deuten weitere Studienergebnisse darauf hin, dass sich auch die jeweilige Beschaffenheit der Darmflora auf die Tumorentwicklung und die Entstehung von Arzneimittelresistenzen auswirkt. ^[4,6]

Ein Meilenstein in der Individualisierung der Darmkrebs-Behandlung

Die Personalisierung von Krebsbehandlungen stellt bis heute eine große Herausforderung dar. Kein einziger Experte glaubt daran, heutzutage plötzlich ein Allheilmittel im Kampf gegen Krebs zu finden.  Therapeutische Ansätze, die auf den indviduellen genetischen Variationen des Patienten basieren, bieten also aktuell die besten Heilungschancen für Patienten. Viele genetische Mutationen wurden bereits mit einem erhöhten Darmkrebs-Risiko in Verbindung gebracht.  ^[7] Aber die manuelle Suche nach Genvarianten und passenden Medikamenten für die individuelle Krebstherapie ist sehr zeit- und arbeitsaufwändig, während die Anzahl neuer Erkennntnisse aus der laufenden medizinischen Forschung kontinuierlich steigt. Außerdem müssen ökonomische Aspekte mit dem Wohl des Patienten in Einklang gebracht werden. Auch BioVariance hat sich lange und intensiv mit diesem Problem beschäftigt und nun die neuartige web-basierte Plattform OncoVariant entwickelt. Mit Hilfe dieses Wunderwerks kann individuell die optimale Medikation für Patienten mit Darmkrebs, Brustkrebs oder Prostatakrebs ermittelt werden. Die Kombination hochmoderner Automatisierungs- und Parallelisierungsmethoden erlaubt den Abgleich der genetischen Daten des Patienten mit fundierten Erkenntnissen aus zahlreichen und qualitativ hochwertigen  Datenbanken, um individuell passende Behandlungsoptionen zu finden. Der behandelnde Arzt erhält schließlich nicht nur Details zu den genetischen Mutationen des Patienten, sondern auch Informationen zu den vorgeschlagenen wirksamen Medikamenten und deren Interaktionen, um die Auswahl der geeignetsten Therapie zu erleichtern. ^[8] OncoVariant ermöglicht somit eine personalisierte Krebstherapie ohne großen Zeit- und Arbeitsaufwand für den behandelnden Arzt. Die optimale Behandlung für jeden einzelnen Krebspatienten zu finden ist nun also so einfach wie nie zuvor.   Mehr Informationen zur web-basierten Plattform OncoVariant finden Sie hier.   Kontaktperson: Kerstin Hammer Quellen

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Aufgrund rapider Fortschritte in der Entwicklung hochmoderner Technologien und Informatik-Tools, welche ursprünglich der Generierung und Verarbeitung biologischer Datensätze in der Biomedizin dienten, werden die neuen Methoden inzwischen auch in anderen Wirtschaftsbereichen erfolgreich eingesetzt. Omik-Technologien ermöglichen eine ganzheitliche Sicht auf die molekularen Charakteristika und Abläufe einer Zelle, eines Gewebes oder eines kompletten Organismus. „Omik“ bezeichnet daher neuartige Gesamtkonzepte zur Analyse des kompletten genetischen oder molekularen Profils von Organismen mit Hilfe integrativer Pipelines, die aufzeigen wie komplexe Interaktionen zwischen Genen und Molekülen den Phänotyp beeinflussen, beispielsweise die Krankheitssymptome eines Patienten. Umfassende technologische Verbesserungen bezüglich Next-Generation-Sequencing, Microarray, Massenspektrometrie und Nuklearmagnetresonanz haben die biologische und biomedizinische Forschung der letzten Jahre grundlegend verändert. Die Analyse von Omik-Daten ist ein expandierendes Fachgebiet und bietet durch die Erschaffung immer neuer statistischer Methoden nicht nur dem medizinischen Bereich neue Perspektiven. ^[1,2,3,4,5]   Beispiele an verschiedenen Omik-Datentypen: ^[2,3,4,5]

• Genomik: Gesamtheit aller Gene eines Organismus
• Proteomik: Gesamtheit aller Proteine, die in einem Organismus produziert werden
• Transkriptomik: Gesamtheit aller RNA-Moleküle
• Pharmakogenomik: Der Einfluss genetischer Veränderungen auf die Wirkung von Medikamenten

  Verglichen mit einzelnen Omik-Analysen bieten Multi-Omik-Abfragen einen umfangreicheren Informationsgewinn für Forscher, von der ursprünglichen Krankheitsursache (genetisch, umwelt- oder entwicklungsbedingt) bis zu funktionalen Auswirkungen oder relevanten Interaktionen. ^[2,3]

Computergestützte Biologie

Die Bioinformatik nutzt computergestützte Tools zur Verwaltung und Analyse biologischer Daten aus großen Datensätzen. Der integrative Ansatz, solche Tools mit entsprechenden Datenbanken zu kombinieren, wird Computergestützte Biologie genannt und erlaubt die Erschaffung ganzer Karten mit zellulären und physiologischen Signalwegen. Methoden der Bioinformatik ermöglichen die ganzheitliche Darstellung einer Zelle bzw. eines Organismus sowie Vorhersagen zu hochkomplexen Systemen wie Phänotypen oder Netzwerken zellulärer Interaktionen. (Abb. 1). ^[6] Die Zusammenführung zwischen Omik und Bioinformatik stellt die Basis der Systembiologie dar. Dieses Studiengebiet erzeugt Modellorganismen, um ein tieferes Verständnis komplexer biologischer Interaktionen innerhalb von Zellen oder Geweben auf Gen-, Protein- oder Metabolit-Ebene zu erlangen. ^[2,5] Aber da die Generierung solcher Datensätze immer weniger Zeit und Kosten beansprucht, bietet die Integrierung von Omik-Daten sowohl bahnbrechende Möglichkeiten als auch immense Herausforderungen für Biologen, Biostatistiker und Biomathematiker.  

Herausforderungen

Heutzutage gibt es unzählige web-basierte Lösungen für die Speicherung, Analyse und den Austausch von Daten. Beispiele allgemein bekannter Portale mit Download-Möglichkeit von Omik-Daten sind Gene Expression Omnibus, ArrayExpress, Expression Atlas oder Ensembl. Andere Portale bieten zusätzlich Optionen zur Analyse der entsprechenden Daten in interaktiven und vielschichten Ebenen, wie zum Beispiel NCBI, UCSC oder der Human Brain Atlas. Aufgrund der stetig zunehmenden Zahl bioinformatischer Tools wurden zudem spezielle Plattformen zur Auflistung der Tools geschaffen, um deren effektiven Nutzen zu gewährleisten. EBI beispielweise stellt ein umfangreiches Portal mit einer Vielzahl nach Themen sortierter Datenbanken und Tools zur Verfügung, wohingegen OMICtools eine Bibliothek mit speziellen Softwarelösungen, Datenbanken und Plattformen zur Verarbeitung und Analyse von großen Datenmengen bietet. ^[4,5] Aber trotz der Existenz zahlloser Omik-Tools zur Analyse ganzer Netzwerke, Darstellung von Signalwegen, Genomalignments, Visualisierung und vieler anderer Einsatzmöglichkeiten kann kaum eine dieser Lösungen 3 oder mehr verschiedene Omik-Datensätze integrieren. Die Verwaltung und Integrierung multidimensionaler Daten bleibt somit weiterhin schwierig, auch weil jede Omik-Analyse täglich Dateien in Tera- oder Peta-Byte-Größe erzeugen kann. Aktuell bestehen die größten Herausforderungen in den biologischen und technischen Unterschieden bezüglich der Aufbereitung, Speicherung und Verarbeitung von Daten, der wissenschaftlichen Kontexterstellung, der statistischen Validierung sowie der Rechenleistung. Außerdem mangelt es an stabilen Pipelines, die zusätzliche Datentypen integrieren können. Innovative Ansätze zur Einbindung von Omik-Daten werden gerade im Bereich der Ernährungswissenschaften, Mikrobiomanalysen, Genotyp-Phänotyp-Interaktion, Systembiologie und der Krankheitsforschung dringend benötigt. ^[3,4,5]

Bedeutung der Omik Tools in der Medizin

Umfangreiches Pofiling ermöglicht mittlerweile tiefe Einblicke in die Entstehung schwerer und chronischer Krankheiten wie Krebs, Herz- oder Infektionskrankheiten, erleichtert die Suche nach diagnostischen Markern oder effizienten neuartigen Therapien und erlaubt die Vorhersage von Therapieerfolgen. Die Identifizierung prädiktiver und frühdiagnostischer Marker ist gerade in der Krebstherapie von großem Vorteil, da einige Krebsarten erst in fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert werden und die Überlebenschancen demnach nur gering sind. ^[1,5] Integrative Multi-Omik-Analysen sollen hierbei eine ganzheitliche Sicht auf Krankheitsmechanismen gewähren, die die Ausführung normaler Zellfunktionen stören und zu einem Fortschreiten der Krankheit und zu Arzneimittelresistenz führen. Doch während computergestützte Analysen einzelner Omik-Datensätze inzwischen gut etabliert sind, sind Ansätze zur Integrierung von Multi-Omik-Daten noch weit von der standardmäßigen Anwendung entfernt. Um mit der enormen Geschwindigkeit der Datengenerierung und des Wachstums von biologischem Wissen mithalten zu können müssen existierende Methoden erweitert oder generalisiert werden. Neue Tools müssen zudem die Komplexität und die vielschichtigen Ebenen der verfügbaren Informationen bewältigen können. ^[7]

Bedeutung der Omik Tools in anderen Sektoren

Nicht nur der medizinische Bereich profitiert von spezialisierten Bioinformatik-Tools, sondern auch andere wichtige Wirtschaftssektoren wie die Landwirtschaft oder die Pflanzen- und Tierwissenschaft. Honigbienen beispielweise sind als Bestäuber unersetzbar für die globale Landwirtschaft. Der Gesundheitszustand der Honigbienen hat sich in den letzten Jahrzehnten rapide verschlechtert, wobei Bienenzüchter seit 2007 teilweise mehr als ein Viertel ihrer Kolonien pro Jahr verlieren. Die Gründe für das Bienensterben sind komplex, zeit- und ortsunabhängig und sehr schwierig zu definieren. Das kanadische Projekt BeeCSI, welches 2018 gestartet wurde, will nun mit Hilfe genomischer Tools eine neue Plattform zur Einschätzung und Diagnose der momentanen Bienengesundheit entwickeln, die auf Stressfaktoren und entsprechenden Biomarkern basiert. Zwei Spezialisten der York University und der University of British Columbia leiten ein nationales Team aus Forschern, Bioinformatikern, Bienenzüchtern und diagnostischen Laboren. BeeCSI soll in Kanada eine industrielle Modernisierung in Form dieses neuen Tools herbeiführen, welches eine schnelle Einschätzung des Gesundheitszustands von Bienenkolonien erlaubt und somit den Bienenzüchtern ermöglicht, frühzeitig entsprechende Maßnahmen gegen das Bienensterben zu ergreifen. Das 10 Mio $ Projekt wird von Genome Canada und Ontario Genomics gefördert. ^[8]

Perspektiven

Studien in Genomik, Transkriptomik und Proteomik haben unser Verständnis der zellulären Komplexität und Heterogenität maßgeblich beeinflusst. Aufgrund stetig fallender Kosten der Omik-Analysen können im medizinischen Bereich inzwischen noch mehr Datentypen zur Erstellung individueller Behandlungspläne integriert werden. Jedoch ist der Weg der Standardisierung langwierig: Die Generierung skalenübergreifender Omik-Daten, die Entwicklung neuer analytischer Methoden, eine Anpassung dieser Methoden auf spezifische Krankheiten sowie die Wiederholung dieser Prozesse für weitere Krankheiten sind fundamentale Aufgaben in der Omik-Forschung, können jedoch von einem Team alleine nicht bewältigt werden. Um den aktiven Informationsfluss zwischen verschiedenen Fachgebieten zu gewährleisten müssen koordinierte Maßnahmen vieler fachlich geeigneter Teams getroffen werden, was schließlich eine Standardisierung von Datenformaten und Pipelines für integrierte Multi-Omik-Analysen ermöglichen kann. ^[1,2,4,5]   Ansprechpartner: Kerstin Hammer Quellen

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