Was ist metastasierender Darmkrebs?
Die dritthäufigste Krebsart weltweit ist der Darmkrebs, welcher sich im Dickdarm oder Rektum des menschlichen Körpers bildet. mCRC bezeichnet hierbei die metastasierende Form dieser Krebsart und  lässt sich zwischen rechts- und linksseitigem Darmkrebs unterscheiden. Er tritt häufiger bei Männern auf als bei Frauen, wobei Frauen häufiger an der rechtsseitig entstehenden Variante leiden. Der rechtsseitige mCRC agiert deutlich aggressiver und wird begleitet von einer schlechteren Überlebensprognose. Die linksseitige Variante weißt eine bessere Prognose bezüglich des progressionsfreien Überlebens auf. Dies beschreibt, wie lange ein Patient nach der Krebsbehandlung ohne ein erneutes Fortschreiten des Tumors überlebt. Viele mCRC-Fälle lassen sich auf ein hohes Alter des Patienten zurückführen, einer der Risikofaktoren für mCRC. Weitere Risikofaktoren sind ein schlechter Lebenswandel (ungesunde Ernährung, Alkoholkonsum, etc.) und seltener auch genetische Faktoren.

Die Klassifizierung von mCRC-Patienten trifft der Onkologe auf Basis der anatomischen Tumorcharakteristika, dem „Grading“ und „Staging“. Grading beschreibt hierbei, wie ähnlich die Tumorzelle einer normalen Zelle ist. Staging hingegen erlaubt eine Aussage über die Größe und Streufähigkeit des Tumors. Da nicht alle Patienten die gleichen vorhandenen Biomarker (messbare Parameter von biologischen Prozessen, die eine gewisse prognostische oder diagnostische Aussagekraft haben) und körperliche Gegebenheiten (Messgrößen wie Gewicht, Größe, Blutdruck, etc.) aufweisen, wirken nicht alle Behandlungen bei allen Patienten gleich gut. Deswegen wird ein personalisierteres Verfahren angestrebt, bei dem neben Grading und Staging weitere molekulare Biomarker und individuelle klinische Daten des Patienten für die Therapieentscheidung miteinbezogen werden.

Was bedeutet REVERT?
Die Abkürzung REVERT leitet sich von dem langen Titel “taRgeted thErapy for adVanced colorEctal canceR paTients” ab, zu deutsch „gezielte Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs“. REVERT ist ein internationales und von der EU gefördertes Projekt, welches 2020 startete und voraussichtlich Ende 2023 abgeschlossen wird. Spezialisierte Fachkräfte aus Italien, Spanien, Schweden, Luxemburg, Rumänien und Deutschland sind an dem Projekt beteiligt, wobei die Teams aus Ärzten, Pathologen, Biologen, Softwareentwicklern und Spezialisten der Künstlichen Intelligenz (KI) bestehen. Die BioVariance GmbH wird hierbei ihre Erfahrungen im Umgang mit Künstlicher Intelligenz zur Verfügung stellen und einige Softwarelösungen im Bereich des Maschinellen Lernens beisteuern.

Was ist das Ziel des Projekts?

Ziel des Projekts ist die Entwicklung einer umfassenden REVERT-Datenbank. Diese wird molekulare und klinische Daten von mehreren Hundert Patienten mit mCRC umfassen, die in den letzten Jahren eines der teilnehmenden Krankenhäuser in den beteiligten EU-Ländern besucht haben. Die generierte Datenbank wird anschließend als Basis für die Entwicklung neuer spezialisierter Modelle mit Fokus auf Maschinellem Lernen eingesetzt, um die Auswahl von personalisierteren Behandlungsmöglichkeiten für neue Patienten zu ermöglichen. Das trainierte KI-Modell soll dann zukünftig eine individuell passende Erstlinientherapie für jeden neuen Patienten vorhersagen, der bisher noch keine Krebsbehandlung erhalten hat. Zusätzlich zur Entwicklung der Modelle werden klinische Studien mit neuen Patienten durchgeführt, die sich dazu entscheiden, sich gemäß dem KI-basierten Ergebnis behandeln zu lassen. Diese prospektive Studie wird mit bereits zugelassenen und langjährig erprobten Chemotherapeutika durchgeführt, nicht mit neuen Medikamenten. Mit den KI-basierten Ergebnissen soll den Ärzten ein objektiverer Entscheidungsfaktor bereitgestellt werden, welcher frei von den subjektiven Einschätzungen des behandelnden Arztes ist. Darüberhinaus wird die Softwarelösung in einer speziellen App integriert, welche die Ärzte zusätzlich bei der Entscheidungsfindung unterstützen soll.

Was ist Maschinelles Lernen und wie wird es im Verlauf des Projekts eingesetzt?
Algorithmen des Maschinellen Lernens nutzen spezielle zugrundeliegende mathematische Modelle, um in den Patientendaten bestimmte Muster zu erkennen. Der primäre REVERT-Datensatz enthält Informationen zu diversen Krebsbehandlungsmethoden, Überlebensraten der Patienten und über 150 weitere molekulare und klinische Parameter von Hunderten mCRC-Patienten der letzten 10 Jahre. Die zugrundeliegenden mathematischen Modelle erlauben die Ableitung neuer Gesetzmäßigkeiten aus dem Datensatz, welche die Vorhersage eines Behandlungserfolgs für neue Patienten ermöglichen, deren Daten im primären Datensatz noch nicht vorhanden waren. Deswegen dient die Einspeisung des primären Datensatzes a) dem Trainieren und somit Generieren von neuen KI-Modellen und b) der Prüfung und Evaluierung der generierten Modelle. Zusätzlich können anhand der Modelle wichtige neue Parameter detektiert werden, die einen großen Einfluss auf die Vorhersage des Behandlungsergebnisses haben. So kann auch überprüft werden, für wieviele Patienten das Modell den korrekten Therapieausgang vorhergesagt hat.

Mit den Algorithmen von BioVariance werden bei REVERT spezielle Modelle entwickelt, die vorhersagen, ob und wie ein Patient auf diverse Chemotherapeutika ansprechen wird, die schon seit Jahren auf dem Markt zugelassen sind. Während des Projekts wurden bereits einige Chemotherapeutika von verschiedenen Ärzten klassifiziert. Die Medikamente, die als effektive Behandlungsoption bei mCRC eingeschätzt wurden, stehen nun als Behandlungsoptionen für den weiteren Projektverlauf zur Verfügung. Ein trainiertes KI-Modell soll aus diesen Chemotherapeutika nun die Erstlinientherapie auswählen, die für den individuellen Patienten die größtmögliche Aussicht auf Erfolg bietet.

Was ist der aktuelle Status des Projekts und wie geht es weiter?

Mittlerweile wurden bereits einige KI-Modelle trainiert und am primären Datensatz getestet. Das Modell von BioVariance und die Modelle von 3 anderen REVERT-Mitgliedern werden nun dazu genutzt, im Rahmen einer Phase 2 Studie, die im März diesen Jahres startete, die am besten geeignete Estlinientherapie für echte Patienten vorherzusagen. Die ersten Patienten werden auch bereits gemäß den KI-basierten Therapieempfehlungen behandelt.

Der Fokus liegt aktuell auf der Verbesserung der Algorithmen des Maschinellen Lernens, um so treffende Vorhersagen zu machen wie möglich. In naher Zukunft sollen die KI-Modelle auch in der REVERT-App integriert werden. Dies ermöglicht den Ärzten, Patientendaten direkt online hochzuladen und sofort eine bestmögliche und patientenbasierte Empfehlung zur Erstlinientherapie zu erhalten.

Dieser Ansatz ist ein weiterer wichtiger Schritt in Richtung Personalisierte Medizin. Riesige Mengen an Patientendaten werden intensiv analysiert, um die bestmögliche Behandlung auf Basis der individuellen molekularen Gegebenheiten des Patienten zu finden. Bei der herkömmlichen Vorgehensweise hingegen wurden die Patienten bisher oft einfach in Staging- und Grading-Gruppen zusammengefasst und entsprechend auf die gleiche Art und Weise behandelt. Diese internationale klinische Studie wird schließlich zeigen, ob ein personalisierterer Therapieansatz die Überlebensrate der Patienten entscheidend verbessern kann.

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Der Bergiff „Darmkrebs“ beschreibt diverse bösartige Tumore, die überwiegend im Dickdarm und Enddarm auftreten. In anderen Bereichen wie dem Dünndarm und dem Blinddarm treten bösartige Tumore eher selten auf.  ^[1] Darmkrebs hatte in den 1950er Jahren noch eine recht geringe Inzidenz. Mittlerweile ist diese Erkrankung jedoch eine der verbreitetsten Krebsarten überhaupt und für etwa 10 % aller krebsbedingten Todesfälle in den westlichen Ländern verantwortlich. ^[1,2]  Weltweit reiht sie sich hinter Lungen- und Brustkrebs auf dem dritten Platz der häufigsten Krebserkrankungen ein. In Deutschland ist Darmkrebs sowohl unter Männern als auch Frauen die zweithäufigste Krebserkrankung, wobei im Jahr 2016 etwa 26.000 Neuerkrankungen bei Frauen und 32.300 bei den Männern auftraten. 11.400 Frauen und 13.400 Männer erlagen im selben Jahr dieser schweren Krankheit. Darmkrebs ist bei Männern demnach etwas stärker ausgeprägt als bei Frauen. Mehr als die Hälfte aller Patienten erkrankt im Alter von 70 Jahren oder mehr, was widerum verdeuticht, dass  Darmkrebs wie viele andere Krebsarten auch eine altersbedingte Erscheinung ist.  Nur 10 % aller neuen Fälle werden vor dem 55. Lebensjahr verzeichnet.^[2] Das Lebenszeit-Risiko an Darmkrebs zu erkranken liegt bei etwa 6 %, wobei chronische endzündliche Darmerkrankungen sowie weitere wichtige Faktoren wie eine ungesunde Ernährung oder Bewegungsmangel das Risiko entsprechend erhöhen. Auch genetische Mutationen steigern das Darmkrebsrisiko. Vererbbare Mutationen verursachen 3-5 % aller Darmkrebserkrankungen, die meisten davon im Dickdarm. Bei betroffenen Patienten steigt das Risiko, bereits im Alter von 20-40 Jahren  zu erkranken, um ein vielfaches. ^[1] Im Jahr 2018 erfasste die World Health Organization über 1,8 Mio Neuerkrankungen weltweit, von denen über 50 % allein im asiatischen Raum auftraten (siehe Abb.1). Zudem gab es etwa 880.000 Darmkrebs-basierte Todesfälle. ^[3,4] Experten schätzen, dass die globale Inzidenz bis zum Jahr 2040 auf über 3 Mio ansteigen wird.  ^[3]  

    Wie bereits erwähnt sind Männer stärker von Darmkrebs betroffen als Frauen. ^[2,3,6] Zudem korrelieren die steigenden Inzidenzraten in den wirtschaftsstarken Ländern mit deren zunehmend älter werdenden Bevölkerung (siehe Abb. 2). ^[3]  

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Obwohl Frauen generell eine geringere Inzidenzrate aufweisen, tritt im Bezug auf den Entstehungsort des Tumors der rechtsseitige Darmkrebs bei Frauen (61,7 %) häufiger auf als bei Männern (38,3 %). Linksseitige Erkankungen sind hingegen bei beiden Geschlechtern fast gleich oft zu finden (52.1% vs 47.8%). Als rechtsseitiger Teil wird hierbei der Bereich vom Dünndarm zum Colon transversum bezeichnet, als linksseitig gilt der absteigende Darmbereich und das Rektum. Rechtsseitiger Darmkrebs ist oft weniger gut differenziert als der linsseitige, und auch therapierelevante Mutationen werden auf beiden Seiten unterschiedlich häufig nachgewiesen.  Die Ursache dieses geschlechtsspezifischen Unterschieds ist noch nicht ergründet, hätte aber vor allem für Frauen große Bedeutung , da rechtsseitiger Darmkrebs die geringsten Überlebenschancen aller Darmkrebserkrankungen birgt. ^[5] Neueste Studien zeigen, dass die Metabolitraten während der Glycolyse, des Pentose-Phosphat-Wegs,  des Carnitin-Shuttle-Mechanismus, der Asparagin-Synthese, des Methionin-Metabolismus und der Polyamin-Synthese geschlechtsspezifische Unterschiede im Vergleich zwischen Tumorgewebe und normalem Gewebe aufweisen. Die Tumore nutzen geschlechtsbedingt außerdem  unterschiedliche Stoffwechselzwischenprodukte zur Produktion von Energie für das Zellwachstum.  ^[5] Moderne Ansätze zur Therapie von Darmkrebs sollten also idealerweise nicht nur standardgemäße molekulare Informationen einbeziehen, sondern auch Details zu geschechtsspezifischen Mechanismen. Im Übrigen deuten weitere Studienergebnisse darauf hin, dass sich auch die jeweilige Beschaffenheit der Darmflora auf die Tumorentwicklung und die Entstehung von Arzneimittelresistenzen auswirkt. ^[4,6]

Ein Meilenstein in der Individualisierung der Darmkrebs-Behandlung

Die Personalisierung von Krebsbehandlungen stellt bis heute eine große Herausforderung dar. Kein einziger Experte glaubt daran, heutzutage plötzlich ein Allheilmittel im Kampf gegen Krebs zu finden.  Therapeutische Ansätze, die auf den indviduellen genetischen Variationen des Patienten basieren, bieten also aktuell die besten Heilungschancen für Patienten. Viele genetische Mutationen wurden bereits mit einem erhöhten Darmkrebs-Risiko in Verbindung gebracht.  ^[7] Aber die manuelle Suche nach Genvarianten und passenden Medikamenten für die individuelle Krebstherapie ist sehr zeit- und arbeitsaufwändig, während die Anzahl neuer Erkennntnisse aus der laufenden medizinischen Forschung kontinuierlich steigt. Außerdem müssen ökonomische Aspekte mit dem Wohl des Patienten in Einklang gebracht werden. Auch BioVariance hat sich lange und intensiv mit diesem Problem beschäftigt und nun die neuartige web-basierte Plattform OncoVariant entwickelt. Mit Hilfe dieses Wunderwerks kann individuell die optimale Medikation für Patienten mit Darmkrebs, Brustkrebs oder Prostatakrebs ermittelt werden. Die Kombination hochmoderner Automatisierungs- und Parallelisierungsmethoden erlaubt den Abgleich der genetischen Daten des Patienten mit fundierten Erkenntnissen aus zahlreichen und qualitativ hochwertigen  Datenbanken, um individuell passende Behandlungsoptionen zu finden. Der behandelnde Arzt erhält schließlich nicht nur Details zu den genetischen Mutationen des Patienten, sondern auch Informationen zu den vorgeschlagenen wirksamen Medikamenten und deren Interaktionen, um die Auswahl der geeignetsten Therapie zu erleichtern. ^[8] OncoVariant ermöglicht somit eine personalisierte Krebstherapie ohne großen Zeit- und Arbeitsaufwand für den behandelnden Arzt. Die optimale Behandlung für jeden einzelnen Krebspatienten zu finden ist nun also so einfach wie nie zuvor.   Mehr Informationen zur web-basierten Plattform OncoVariant finden Sie hier.   Kontaktperson: Kerstin Hammer Quellen

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Viele Menschen fragen sich, warum immer noch kein Allheilmittel gegen Krebs existiert. Doch Krebs ist keine einzelne Krankheit, sondern über 100 verschiedene Krankheiten, wobei sich jede davon wiederum in weitere Untergruppen unterteilen lässt. Die größte Herausforderung in der Krebstherapie stellt somit die Heterogenität des Tumorgewebes dar, die  unterschiedliche Reaktionen auf Behandlungen hervorruft. Der Weltkrebstag ist eine globale Initiative der Union for International Cancer Control (UICC), welche im Jahr 2000 etabliert wurde. Jedes Jahr am 04. Februar wird hiermit die internationale Aufmerksamkeit auf den langwierigen Kampf gegen Krebs und die Dringlichkeit, die Krebsforschung, -prävention und -behandlung stärker zu fördern, gelenkt. Der diesjährige Slogan „Ich bin und ich werde.“ soll daran erinnern, dass jeder einzelne eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung dieser schwerwiegenden Krankheit spielen und so Einfluss auf seine Zukunft nehmen kann. ^[1]

Damals und Heute

Noch vor 50 Jahren war die großräumige Resektion die meistgewählte Therapie bei den meisten Krebserkrankungen. William Stewart Halsted führte im späten 19. Jahrhundert erstmals eine radikale Mastektomie bei einer Brustkrebspatientin durch. Die komplette Entfernung der Brust, der darunterliegenden Muskeln und der umliegenden Lymphknoten schienen damals die einzige Heilungs- und Präventionsmöglichkeit gegen das Weiterwachsen des Tumors zu sein. Bis in die frühen 1970er Jahre gab es keine Fallstudie, die das Gegenteil bewies. Eine erstmals durchgeführt Studie belegte dann jedoch, dass eine vollständige Resektion sich nicht positiv auf die Überlebenschance des Patienten auswirkt. ^[2] Krebs wandelte sich von der dritthäufigsten Todesursache im Jahr 1990 zur zweithäufigsten im Jahr 2013, hinter den Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Weltweit stieg die Inzidenzrate fast jeder Krebserkrankung zwischen 1990 und 2013 an, wobei z.B. die Häufigkeit von Gebärmutterhalskrebs um 9% und die von Prostatakrebs um 217% anstieg. 20-40% davon lassen sich auf die zunehmende Lebenserwartung zurückführen. ^[3] Weltweit verursachte Krebs im Jahr 2018 ca. 18 Mio Neuerkrankungen und 9,5 Mio Todesfälle (siehe Abb. 1 + 2), wobei sich etwa 65% dieser Todesfälle in Entwicklungsländern ereigneten (siehe Abb. 3). ^[4,5,6,7,8]  

  In den kommenden Jahrzehnten werden die Erkrankungs- und Todesrate von Krebserkrankungen auf der ganzen Welt dennoch weiter ansteigen. Primärer Grund hierfür ist die zunehmende Alterung der Bevölkerung, wie schon im vorherigen Blogbeitrag erläutert wurde. In den letzten 15 Jahren stieg die Lebenserwartung in fast ganz Europa um ca. 5%. 11% der Frauen und 7,5% der Männer waren demnach im Jahr 2016 über 65 Jahre alt. ^[9] Auch bestimmte Risikofaktoren wie Rauchen oder Bewegungsmangel wirken Krebs-begünstigend. Etwa 40% aller Krebserkrankungen in Europa würden sich schätzungsweise vermeiden lassen, wenn die Menschen sich diesen Risikofaktoren stärker bewusst wären und diese vermehrt in die Früherkennung einbezogen werden würden. ^[1,5,10]

Die Situation in Entwicklungsländern

Entwicklungsländer mit niedrigem und mittlerem Einkommen werden weiterhin besonders stark  von Krebserkrankungen betroffen sein, da diese kaum teure und komplexe Behandlungen bieten können. ^[3,5] Limitierte Ressourcen und fehlende Diagnose- und Behandlungsmöglichkeiten prägen die Infrastruktur des Gesundheitswesens. Krebs kann deswegen oft erst im späten Stadium diagnostiziert werden. ^[5,6] Zudem erschweren die oftmals schlechte Ausbildung der Ärzte, fehlende Richtlinien, Verharmlosung, ein genereller Mangel an medizinischen Einrichtungen und Onkologen, Medikamentenmissbrauch sowie die mangelhafte Aufklärung der Patienten die nötige Krebstherapie. Viele Entwicklungsländer investieren außerdem weniger als 1% der nationalen Budgets in den Ausbau des Gesundheitssystems, im Vergleich zu wirtschaftsstarken Ländern mit ca. 7%. ^[7] Schätzungen zufolge wird die Anzahl der Krebsneuerkrankungen weltweit bis zum Jahr 2030 auf 22 Mio ansteigen. Etwa die Hälfte davon wird den Entwicklungsländern, insbesondere Asien, zugeordnet. ^[7,8]

Künstliche Intelligenz – Ein Meilenstein

In den letzten Jahrzehnten fand im Bereich der Krebsforschung eine regelrechte Evolution statt. Zahlreiche neue Diagnosemethoden wie beispielweise Genom-Screenings dienen der Früherkennung und der Identifizierung von Krebserkrankungen, bevor überhaupt Symptome auftreten [siehe Abb. 4). Hochmoderne Medizintechnik erlaubt mittlerweile die Sammlung riesiger essentieller Datenmengen. ^[11,12] Möglich macht dies das rasant wachsende Feld der Künstlichen Intelligenz. Spezielle Computertechnologien verbessern die Effizienz und Qualität klinischer Aktivitäten und verringern die Anzahl medizinischer Fehlentscheidungen. Kognitive Ansätze vereinen technische und industrielle Kenntnisse mit hochmodernen Techniken des Maschinenlernens, um mithilfe entsprechender  Vorhersagemodelle die Forschung zu beschleunigen. Die Idee zur Entwicklung von Künstlicher Intelligenz entstand bereits Anfang der 50er Jahre. Alan Turing stellte in seinem Artikel “Computing Machinery and Intelligence” im Jahr 1950 erste Ansätze zur Nutzung von Maschinenlernen, genetischen Algorithmen und verstärktem Lernen vor. 1956 erfolgte die erste reale Umsetzung. ^[11,13]  

  Künstliche Intelligenz findet inzwischen Einsatz in vielen naturwissenschaftlichen Gebieten. Die Menge an Daten, die in klinischen Studien und anderen Anwendungsbereichen produziert werden, verdoppelt sich alle 3 Jahre. ^[13] Vor allem Omik-Daten (z.B. Genomik, Metabolomik, Proteomik) würden ohne den richtigen Kontext und umfangreiche Analysen ihren Nutzen verlieren. Neueste Ansätze der Bioinformatik stützen sich zur optimalen Therapiefindung auf die individuelle genetische Signatur des Patiententumors. Mehr als 50,000 Krebsgenome wurden mittlerweile sequenziert und Millionen von genetischen Variationen dokumentiert, die eventuell Auswirkungen auf das Krebswachstum und die Krebsbehandlung haben. Durch den Abgleich der Patientendaten mit Literatur in weltweiten Datenbanken wird der Arzt bei der Wahl der bestmöglichen individuellen Therapie unterstützt. Dieses System integriert relevante Informationen zu gesundheitlichen Aspekten, Kosten und einer eventuellen Immunantwort auf bestimmte Behandlungen, um die individuelle Gesundheitsversorgung des Patienten bei gleichzeitiger Kostensenkung zu verbessern, falsche Therapien zu vermeiden sowie die Zeit bis zur Diagnosestellung zu verkürzen. ^{[12,13,14,15]}

Chancen für die Zukunft

In Europa und anderen wirtschaftsstarken Ländern beginnt aktuell neue Ära der Krebstherapie. Qualitativ hochwertiges und umfangreiches Fachwissen wird benötigt, um den richtigen Umgang mit der existierenden enormen Datenmenge und neuen technischen Möglichkeiten, die sich zukünftig bieten, zu sichern. Die Zukunft der Krebsprävention und -therapie besteht aus vielfältigen Chancen und Herausforderungen. Erfolgsversprechende Maßnahmen zur Krebsfrüherkennung kombiniert mit personalisierten Therapieoptionen können hierbei nicht nur erheblichen medizinischen Kosten- und Zeitaufwand vermeiden, sondern auch die physische und psychische Verfassung krebskranker Patienten erheblich verbessern.   Ansprechpartner:  Kerstin Hammer Quellen

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Dank enormer Fortschritte in der Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge haben sich die Überlebenschancen und die Lebensqualität Brustkrebs-erkrankter Menschen in Deutschland in den letzten Jahrzehnten erheblich verbessert. Dennoch bleibt Brustkrebs nach wie vor eine große medizinische Herausforderung: 2012 belegte Brustkrebs mit fast 12 % aller Fälle hinter Lungenkrebs Platz 2 der weltweit häufigsten Krebsarten. ^[1] Bei Frauen ist Brustkrebs heutzutage mit über 30 % der Fälle die häufigste Krebserkrankung, gefolgt von Darmkrebs (12 %) und Lungenkrebs (9 %). Bei Männern liegt die Brustkrebs-Inzidenz immerhin bei knapp 1 %. Allein in Deutschland erkranken jedes Jahr über 70.000 Frauen und etwa 600 Männer. Demnach wird jede achte Frau im Laufe ihres Lebens mit dieser Diagnose konfrontiert. ^[2,3,4] Moderne Diagnostikverfahren und Therapieansätze ermöglichen mittlerweile gute Überlebenschancen von bis zu 80 %. Doch was beeinflusst das Risiko zu erkranken? Die genauen Ursachen von Brustkrebs sind bis heute nicht vollständig ergründet. Als individuelle krankheitsauslösende Faktoren zählen jedoch unter anderem das Lebensalter, Hormonhaushalt, Lebensstil (z.B. Ernährung, Bewegung, Rauchen,…) und die genetische Veranlagung. ^[1,2,5,6] Mit einem durchschnittlichen Erkrankungsalter von 63 Jahren ist Brustkrebs wie die meisten Krebsarten eine Alterskrankheit (siehe Abb 1) . Zum Zeitpunkt der Diagnose sind 25 % der Patientinnen jünger als 55 und 10 % jünger als 45 Jahre. ^[2,3,4,6]  

Risikogene

Krebs wird nicht grundsätzlich vererbt, jedoch beruht ein Teil der Erkrankungen auf einer vererbten genetischen Veränderung. Risikogene, die jeder Mensch in sich trägt, sind BRCA1 und BRCA2. Mutieren diese Gene, steigt das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, auf bis zu 80 %. Schätzungsweise sind aber nur 5-10 % der Patientinnen von einer solchen Mutation betroffen. ^[2,3,5,7,8] Neben den beiden genannten Genen können noch 60 weitere Gene das Risiko von Brustkrebs erhöhen. Mutationen dieser Gene sind aber entweder sehr selten oder erhöhen das Krebsrisiko nur geringfügig. Trägt eine Frau allerdings mehrere davon in ihrem Erbgut, kann sich das Risiko entsprechend erhöhen. ^[7]

Präventive und Therapeutische Möglichkeiten

Zu den Behandlungsmöglichkeiten bei Brustkrebs zählen Operation, antihormonelle Therapie, Chemotherapie, Strahlentherapie und Therapie mit neuen, zielgerichteten Medikamenten. Die Behandlung variiert individuell und hängt vom Brustkrebstyp, Krebsstadium, Gesundheitszustand, eventuellen Begleiterkrankungen und Wünschen der Betroffenen ab. Zudem werden weitere Faktoren wie Hormonempfindlichkeit und Aggressivität des Tumors in die Entscheidungsfindung mit einbezogen. ^[2,3] In der modernen Krebsbehandlung werden zunehmend zielgerichtete Krebsmedikamente eingesetzt. Diese künstlich hergestellten Antikörper schaden nicht mehr dem gesamten Körper, sondern reagieren nur auf bestimmte Zelleigenschaften, die das Krebswachstum beschleunigen. Die Behandlung von Brustkrebs wird also schonender für die Patientin, aber wirksamer gegen die Krebszellen. Eine Behandlung mit diesen neuartigen Medikamenten ist auch bei weit fortgeschrittenem Krebsleiden mit Metastasen möglich. Doch nicht alle Krebspatientinnen profitieren von einer zielgerichteten Therapie, da die speziellen Zielstrukturen, gegen die sie sich richten, im Tumorgewebe vorhanden sein müssen. ^[2,3,4] 15-30 % aller Brustkrebspatientinnen weisen beispielsweise vermehrt HER2-Rezeptoren auf den Krebszellen auf, was zu übermäßiger Zellteilung und unkontrolliertem Tumorwachstum führt. Diese aggressive Brustkrebsform erlaubt eine Therapie mit speziellen Antikörpern gegen HER2, wie z.B. dem Hochleistungswirkstoff Trastuzumab. ^[4,9,10] Die Chance auf Heilung ist zwar in schweren Fällen nur gering, aber es wird ein möglichst langes Leben bei guter Lebensqualität ermöglicht. Aufgrund der vielfältigen und komplexen Erscheinungsformen von Brustkrebs kommen mittlerweile spezielle genetische Analysen als Voruntersuchung mehr oder weniger erfolgreich zum Einsatz. Mehrere molekulare Tests sind inzwischen auf dem Markt erhältlich, die durch Analyse einer bestimmten Genkombination Aufschluss über erfolgversprechende Therapieoptionen geben. Ein Beispiel: OncotypeDX untersucht für bestimmte Brustkrebsformen 21 Gene auf eventuelle Veränderungen und kann anhand der Ergebnisse vorhersagen, ob die Patientin von einer Chemotherapie profitieren würde. ^[1,7,10] Da der therapeutische Nutzen dieser Gentests aber noch nicht hinreichend nachgewiesen wurde, konnten sich die Analysen bisher nicht als therapieunterstützende Maßnahme etablieren.

Initiativen zur Krebsbekämpfung

Im Jahr 2008 hat das Bundesministerium für Gesundheit gemeinsam mit der Deutschen Krebsgesellschaft, der Deutschen Krebshilfe und der Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren den „Nationalen Krebsplan“ initiiert, welcher viele multidisziplinäre Mitglieder vereint und sich auf Problembereiche in der Krebsfrüherkennung und Krebsversorgung fokussiert. Er wird vom Bundesministerium für Gesundheit koordiniert und durch den Projektträger VDI/VDE Innovation + Technik organisatorisch und fachlich unterstützt. Die Initiative ermöglicht eine enge und sektorübergreifende Zusammenarbeit beteiligter Krankenkassen, Rentenversicherungen, Leistungserbringern, Wissenschafts- und Patientenverbänden. Die Schwerpunkte des Nationalen Krebsplans umfassen folgende Handlungsfeldern: ^[11]  

• Weiterentwicklung der Krebsfrüherkennung: Anpassung an Qualitätsvorgaben, Verbesserung der Informationsangebote und Teilnahmeraten
• Weiterentwicklung der onkologischen Versorgungsstrukturen und der Qualitätssicherung: Gewährleistung des uneingeschränkter Zugangs zur onkologischen Versorgung, Verbreitung und Anwendung entspr. Leitlinien, Qualitätsberichterstattung für Leistungserbringer und Kostenträger
• Sicherstellung einer effizienten und individuellen onkologischen Behandlung: schneller Zugang zu wirksamen und innovativen Krebstherapien
• Stärkung der Patientenorientierung: Beratungs- und Hilfsangebote für Patienten. Einbeziehung in ärztliche Entscheidungen

  Als Ergänzung zum „Nationalen Krebsplan“ wurde kürzlich eine weitere Initiative vom Bundesministerium, der Deutschen Krebsgesellschaft und der Deutschen Krebshilfe gestartet. Die deutschlandweite „Nationale Dekade gegen den Krebs“ zielt darauf ab, Krebspatienten in den nächsten zehn Jahren neue wissenschaftliche Erkenntnisse schneller zugänglich zu machen sowie die Prävention und Früherkennung systematisch zu erforschen und auszubauen. Geplant ist der Bau von 8 nationalen Zentren für Tumorerkrankungen sowie der Bau eines Nationalen Krebspräventionszentrums. Hauptziel ist es, den Einfluss chronischer Entzündungen auf die Krebsentstehung zu untersuchen, molekularbiologische Testmethoden für die Früherkennung zu gewinnen und Impfungen zur Krebsprävention zu entwickeln. Das Projekt wird vom Bundesministerium mit 60 Mio. € gefördert. ^[12]

Ausblick

Neueste Erkenntnisse im Bereich „Brustkrebs“ und die zunehmende Fokussierung auf personalisierte Medizin erfordern eine stärkere Strukturierung und Vernetzung von Forschung und Versorgung. Schnellerer Wissenstransfer von der Grundlagenforschung in die klinische Behandlung und zurück in die Forschung stellt hierbei eine der größten Herausforderungen dar, die aber beispielsweise durch entsprechende gesetzliche Rahmenbedingungen und die Einführung einheitlicher klinischer Krebsregister gemeistert werden kann. Eine zusätzliche Ausweitung der ambulanten Leistungen in Deutschland und eine stärkere Patientenorientierung im onkologischen Bereich wird eine qualitativ hochwertige, innovative und sektorenübergreifende Brutkrebsversorgung ermöglichen und den Kampf gegen Brustkrebs entscheidend vorantreiben.   Ansprechpartner: Kerstin Hammer Quellen

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Die Niere

Lage

Jeder Mensch besitzt zwei bohnenförmige Nieren, die jeweils knapp 120 Gramm wiegen.¹ Diese befinden sich auf der Körperrückseite auf Höhe des elften und zwölften Wirbels unterhalb des Zwerchfells.² Dabei liegt die recht Niere etwas tiefer als die linke, da über dieser die Leber lokalisiert ist.²

Anatomie

Die Niere wird in Nierengewebe und Nierenbecken unterteilt.³ Ersteres enthält etwa eine Million kleiner Filtereinheiten, sogenannte Nephrone, die aus Glomeruli (Nierenkörperchen) und Tubuli (Nierenkanälchen) bestehen.⁴ Zum Nierengewebe werden Nierenrinde, -mark und -kelche gezählt.¹ Das Nierenmark besteht aus 10 bis 12 kegelförmigen Strukturen, den Nierenpyramiden.⁵ Die Nierenpforte umfasst die Nierenarterie und -vene und fungiert als Durchlass für Lymphgefäße, Nerven und dem Harnleiter.⁴ Umschlossen wird sie von der Nierenkapsel, auch Bindegewebskapsel genannt, die eine Schutzaufgabe erfüllt.⁴

Aufgabe

Die Reinigung des Blutes und die Bildung von Urin sind die Hauptaufgaben der Niere.³ Die Nephrone entgiften den Körper, indem Schadstoffe aus dem Blut gefiltert und als Urin in den Harnweg abgesondert werden.^1,3 Das gereinigte Blut wird dem Körper anschließend über die Nierenvene wieder zugeführt.⁴ Der so produzierte Harn wird im Nierenbecken gesammelt und über den Harnleiter in die Blase gefördert, um über die Harnröhre ausgeschieden zu werden.³

Nierenkrebs

Als Nierenkrebs werden gemäß des deutschen Krebsregisters alle bösartigen Erkrankungen der Niere, des Nierenbeckens und des Harnleiters bezeichnet.⁶ Bei der häufigsten Form von Nierenkrebs, dem Nierenzellkarzinom (Hypernephron), entarten die Zellen der Nierenkanälchen.^1,6 Diese Form macht in etwa 90-96% aller Nierentumore aus.⁷ Da die Niere stark durchblutet wird und mit großen Blutgefäßen verbunden, können sich Tumorzellen sehr schnell im Körper ausbreiten und Metastasen bilden.⁶ Diese treten hauptsächlich in der Lunge, in der Leber, im Gehirn und in den Knochen auf.⁶

Epidemiologie

Bösartige Tumore in der Niere sind in Deutschland allgemein selten und machen in etwa 2% aller Tumorerkrankungen aus.⁶ Jährlich erkranken hierzulande rund 6.000 Frauen und 10.000 Männer neu an Nierenkrebs,¹ dabei sind Männer doppelt so häufig betroffen wie Frauen.⁸ Statistiken belegen, dass seit den 90er Jahren die Neuerkrankungsrate bei Männern steigt, bei Frauen hingegen seit 2009 sinkt.⁸ Die altersstandardisierten Sterberaten gehen bei beiden Geschlechtern zurück.⁸ Das Durchschnittsalter bei Erhalt der Diagnose beträgt bei Frauen 72 Jahre, bei Männern 67 Jahre.⁸ Junge Menschen sind sehr selten von dieser Krebserkrankung betroffen.³

Ursache

Eine genau Ursache, die zur Bildung von Nierenzellkarzinomen führt, ist nicht bekannt.⁶ Oftmals lässt sich diese auch im Nachhinein nicht feststellen.³ Jedoch wird die Krebsentstehung durch einige Risikofaktoren begünstigt:

• Rauchen^6,7
• Alkoholmissbrauch^6,7
• Bluthochdruck^6,7
• Übergewicht^6,7
• Fettreiche Ernährung⁶
• Zu geringe Flüssigkeitsaufnahme⁶
• Chronische Nierenschwäche⁶
• Kontakt mit nierenschädigenden Substanzen⁷
• Steigendes Lebensalter⁶
• Erbliche Faktoren⁶

Therapie

Das wichtigste Verfahren nach Diagnosestellung ist eine Operation.⁹ Dabei wird die betroffene Niere teilweise oder komplett entfernt.⁹ In 96,5% der Fälle ist nur eine Niere vom Krebs betroffen.¹ Die Leistung der zweiten Niere kann hierbei den Verlust der ersten Niere vollständig ausgleichen.⁹ Hat sich der Tumor bereits ausgebreitet, wird (zusätzlich) eine Bestrahlung angewandt, um die abgesiedelten Krebszellen zu töten.⁹ Eine Chemotherapie ist bei Nierenkrebs nicht wirksam.⁹

Zielgerichtete Therapie

Die zielgerichtete Therapie ist Bestandteil der personalisierten Medizin.¹⁰ Diese ist auf die biologischen Eigenschaften des Tumors ausgerichtet.¹⁰ Durch einen Test auf spezifische Biomarker lassen sich die Unterschiede einer gesunden und einer Krebszelle feststellen.¹⁰ Darauf aufbauend werden Medikamente eingesetzt, um zum Beispiel bestimmte Stoffwechselvorgänge zu unterdrücken und so das Wachstum der Krebszellen zu verhindern.⁹ Für die Behandlung von Nierenkrebs sind bereits verschiedene zielgerichtete Medikamente (z.B. Bevacizumab, Sorafenib) zugelassen,⁹ weitere 26 sind in der Entwicklung.¹¹   Ansprechpartner: Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)   Quellen

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Tumore des zentralen Nervensystems

Jährlich erkranken in Deutschland knapp 1.750 Kinder unter 15 Jahren an Krebs, weitere 360 im Alter von 15 bis 17 Jahren.¹ Dabei liegen Tumore des zentralen Nervensystems (ZNS) nach Leukämie mit einer Neuerkrankungsrate von 430 Kinder pro Jahr an zweiter Stelle.^1,2 Das zentrale Nervensystem umfasst im Gegensatz zum peripheren Nervensystem die Nervenbahnen von Gehirn und Rückenmark.³ Es dient als zentrales Integrations-, Koordinations- und Regulationsorgan und verarbeitet sowohl äußere Sinneseindrücke sowie innere Reize.³ Ein großes Problem bei der Behandlung der Tumore ist die Blut-Hirn-Schranke, die Gehirn und Rückenmark vom Blutkreislauf abgrenzen.^4,5 Diese Barriere sorgt dafür, dass die Blutgefäße im Gehirn vor schädlichen Stoffen aus dem Blut des restlichen Körpers geschützt sind.^4,5 Somit sind nicht alle Zytostatika in der Lage, diese zu überwinden.^4,5

Hochgradig maligne Gliome

Als Gliome werden solide Tumore des zentralen Nervensystems bezeichnet, die durch Entartung der Gliazellen, dem Stützgewebe der Nervenzellen, im Gehirn oder Rückenmark entstehen.^2,6 Diese werden in niedrig und hochgradig maligne eingeteilt.⁶ Im Kindes- und Jugendalter treten hochgradig bösartige Gliome selten auf; sie machen 10-15% der Tumore des zentralen Nervensystems aus.⁶ In Deutschland erkranken jährlich etwa 60-80 Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren daran, das macht einen Anteil von 5-10 Erkrankten pro 1.000.000 Kindern.⁶ Hochgradig maligne Tumore wachsen schnell und aggressiv, zerstören gesundes Gewebe und können durch Wanderung im Gehirn zur Bildung neuer Tumore beitragen.⁶ Je nach Lage, Ursprung und Malignität der Gliome lassen sich verschiedene Formen unterscheiden.⁶ Die Variante mit der schlechtesten Prognose ist das Ponsgliom.⁶

Diffuses intrinsisches Ponsgliom (DIPG)

Das diffuse intrinsische Ponsgliom beschreibt einen im Hirnstamm sitzenden Tumor und macht ein Drittel aller hochmalignen Gliome von Kindern aus.⁶ Zum Hirnstamm zählen das Mittelhirn, die Brücke (Pons) und das verlängerte Mark (Medulla oblongata). Es steuert überlebenswichtige Funktionen wie Atmung, Blutdruck und Reflexe. Dieser Bereich ist die zentrale Verbindungsstelle aller Nerven, die zwischen Gehirn und Gliedmaßen verlaufen.⁶ DIPG wird auch Diffuses Mittellinien Ponsgliom H3 K27M genannt,⁶ da in 78% aller Krankheitsfälle das Histon H3 funktionslos ist, indem durch Punktmutation das Lysin (K) an Stelle 27 durch ein Methionin (M) ausgetauscht wurde.⁷ Histone sind sowohl für das Verpacken der DNS als auch für die Genexpression von Bedeutung. Sind diese Proteine mutiert, werden durch Veränderungen in der Expression bestimmter Gene essenzielle Kontrollmechanismen außer Kraft gesetzt, was wiederum die Tumorentstehung begünstigt.⁷ Durch die Lokalisation des Ponsglioms und das diffuse infiltrierende Wachstum ist dieser hochgradig bösartige Tumor inoperabel und es gibt keine Chance auf Heilung.⁸

Epidemiologie

DIPG zählt mit insgesamt 300 jährlich neu auftretende Fälle in Nordamerika und Europa zu den seltene Erkrankungen.⁸ Dennoch ist das Ponsgliom der häufigste tödliche Gehirntumor im Kindesaltes (zwischen 4 und 9 Jahren). Die 5-Jahres-Überlebensrate ist weniger als 1%.⁸ Nach Diagnose beträgt die mittlere Überlebenszeit 9 Monate.⁸

Therapie

Die bisherige Standardtherapie ist die Bestrahlung, eine wirksame Chemotherapie gibt es nicht.⁹

Stiftung für innovative Medizin

Die Stiftung für innovative Medizin, die 2014 gegründet wurde und aus einem ehrenamtlichen Team besteht, hat seinen Schwerpunkt auf die Erforschung und Prävention von Krebs gelegt, insbesondere von kindlichen Hirntumoren.¹⁰ Ihr Ziel ist es Projekte durchzuführen, die der Definierung wirksamer Therapien für bisher unheilbare Krebserkrankungen fördert.¹⁰ Eine private Initiative, die sich DIPG Fighter nennt, wurde nach dem Tod der kleinen Lina (7 Jahre) ins Leben gerufen. Ihr Ziel ist es, die Stiftung finanziell in der DIPG Forschung zu unterstützen. Aktuell wird eine neue Technologie entwickelt, die Vorhersagen darüber ermöglichen soll, welche Medikament die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Dies soll das Finden einer passenden Behandlung für DIPG beschleunigen. Durch die DIPG Fighter werden zahlreiche Aktionen ins Leben gerufen, um Spenden für die enorm wichtige Forschung zu erzielen. Eine davon ist die Teilnahme am Balkan-Express. Diese wird demnächst bei uns gesondert vorgestellt.       Ansprechpartner: Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com) Quellen  

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Am 04. Februar war der Welt-Krebs-Tag. Deswegen beantwortet der aktuelle Blogbeitrag die Frage, was Krebs eigentlich ist und wie er entsteht.

Geschichte

Krebs wurde bereits von den alten Ägyptern im sogenannten „Edwin Smith Papyrus“ beschrieben.¹ Darin wurde die Entfernung von Tumoren aus der Brust von Frauen mit einem Werkzeug namens „Feuerbohrer“ erläutert.¹ Außerdem ist vermerkt, dass es für diese Art von Erkrankung keine Behandlung gibt.¹

Tatsächlich wurde eine 3.000 Jahre alte ägyptische Mumie gefunden, die aufgrund von Brustkrebs verstorben ist.² Ganz in der Nähe entdeckten Archäologen eine 2.800 Jahre alte männliche Mumie mit dem bislang ältesten Fall eines multiplen Myeloms.² Der älteste bekannte Krebsfall ist jedoch ein Skelett eines vor 3.200 Jahren verstorbenen Ägypters mit einem Weichteiltumor, der bereits in die Knochen metastasiert hatte.³ Die dadurch entstandenen Läsionen sind bis heute sichtbar.³

Definition

Die lateinische Bezeichnung Tumor wird mit Geschwulst übersetzt und beschreibt eine anormale Vergrößerung eines Gewebes.⁴ Da bestimmte Tumorarten, aufgrund der umgebenen erweiterten Blutgefäße wie die Füße von Krebsen aussahen, wurde damit der Name der Krankheit definiert.¹

Tumorarten

Ein Tumor lässt sich anhand des Gewebes differenzieren, dem er ursprünglich entstammt:

• Karzinome: entstehen im Deck- und Drüsengewebe (Epithel) und sind für etwa 80% aller bösartigen Tumore verantwortlich⁵
• Sarkome: entstehen im Binde- und Stützgewebe (Fettgewebe, Muskeln, Sehnen) oder Muskelgewebe und stellen nur etwa 1% der malignen Erkrankung dar⁶
• Blastome: embryonale Tumore, die während der Gewebe- und Organentwicklung entstehen⁴

Diese Tumorarten werden als solide Tumore zusammengefasst, da sie anfangs einen festen Gewebeverband und eine deutliche Begrenzung haben.⁴

Im Gegensatz dazu gibt es die systemischen Krebserkrankungen (systemisch = den ganzen Körper betreffend), die sich von Beginn der Krankheit im ganzen Körper ausbreiten.⁴ Zu dieser Kategorie gehören bösartige Erkrankungen des blutbildenden und lymphatischen Systems (Leukämie und Lymphome).⁴

Dignität

Dignität bezeichnet in der Medizin die Klassifikation von Tumoren. Hierbei wird hauptsächlich zwischen gut- und bösartigen Tumor unterschieden.

• Benigne Tumore sind gutartig.⁷ Sie verdrängen umliegendes Gewebe, überschreiten aber die Grenze zu benachbartem Gewebe nicht.⁴

• Semimaligne Tumore sind „beschränkt bösartig“.^4,7 Sie wachsen zerstörend in umliegendes Gewebe ein, bilden aber keine Metastasen.^4,7

• Ein maligner Tumor ist bösartig und wird als Krebs bezeichnet.^4,7 Dieser wächst unkontrolliert, ungeordnet und dringen in umliegendes Gewebe ein und zerstört es dadurch.^4,7 Tumorzellen können sich über Blutgefäße oder Lymphbahnen ausbreiten und Metastasen (Tochtergeschwulste) bilden.⁴
• Präkanzerosen sind Gewebeveränderungen, die sich mit hoher Wahrscheinlichkeit zu bösartigen Tumoren entwickeln.⁷
• Carcinoma in situ (übersetzt: Krebs am Ursprungsort) beschreibt einen malignen Tumor im Frühstadium, der die Basalmembran des Ursprungortes noch nicht durchbrochen hat und noch nicht in anderes Gewebe eingedrungen ist.⁷

Entstehung

Ein Tumor entsteht, wenn sich gesunde Zellen im Körper verändern.⁴ Eine derartige Veränderung wurde erstmals 1982 bei dem Gen RAS beschrieben.⁸ Forscher konnten mit dieser Beobachtung nachweisen, dass sich gesunde menschliche Zellen durch Mutationen in Tumorzellen verwandeln.⁸

Mutationen

Eine Mutation beschreibt eine dauerhafte Veränderung innerhalb des Genoms. Diese tritt spontan ohne äußere Ursache oder wird künstlich erzeugt durch sogenannte Mutagene (siehe Auslöser). Es werden folgende Arten von Mutationen unterschieden:

• Deletion: ein Teil der DNS wird ausgeschnitten
• Insertion: ein zusätzliches DNS-Stück wird eingebaut
• Substitution: eine einzelne Base wird ausgetauscht

Stille Mutationen bleiben meist unentdeckt, da diese keine Auswirkung auf den Organismus haben; im Gegensatz zu den Loss-of-function Mutationen, bei denen das entsprechende Genprodukt seine Funktion verliert. Besonders gefährlich sind diese bei Genen, die den Zellzyklus kontrollieren und für Reparaturmechanismen zuständig sind.⁹

Kennzeichen einer Krebszelle

Douglas Hanahan und Robert A. Weinberg haben in ihrer Veröffentlichung „The hallmarks of cancer“ die Kennzeichen einer jeden Krebszelle beschrieben.

Auslöser

Krebs ist eine sehr komplexe Krankheit mit vielen möglichen Ursachen. Auftretende Mutationen können mit oder ohne äußere Einflüsse entstehen oder genetisch bedingt sind.⁴ Dabei hat nicht jede Schädigung eine Mutation zur Folge.⁹

Äußere Einflüsse

• Lebensstil: Dazu gehören Rauchen, Übergewicht, Bewegungsmangel und falscheErnährung.⁴ Fachleute schätzen, dass die Hälfte aller Krebserkrankungen durch eine Änderung des Lebensstils vermeidbar wäre.⁴
• Umweltfaktoren: Krebsauslösende Stoffe (Kanzerogene), zum Beispiel Chemikalien, Umweltgifte oder Strahlung.⁴ Es wird geschätzt, dass etwa 4 bis 20 von 100 Menschen umweltbedingt an Krebs erkranken.⁴
• Krankheitserreger: Vor allem Viren, aber auch Bakterien und Parasiten. So entsteht zum Beispiel Gebärmutterhalskrebs durch HPV (Humane Papillomaviren) oder ein Magenkarzinom durch das Bakterium Helicobacter pylori. Fachleute schätzen, dass weltweit etwa jede sechste Krebserkrankung durch eine Infektion ausgelöst wird, in Deutschland etwa 4 von 100.⁴

Der Lebensstil und der Einfluss der Umwelt gehören zu den Hauptursachen.⁹

Zellteilung⁴

Bei Zellteilungen kann es zu Schäden kommen, die dann von der Mutterzelle auf die Tochterzelle weitergegeben wird.

Alterskrankheit

Mit zunehmendem Alter steigt das Krebsrisiko, da die Wahrscheinlichkeit von bleibenden Schäden aufgrund mangelnder Heilungsfähigkeit des Körpers immer höher wird.¹¹ Im Laufe des Lebens sammeln sich Mutationen an, die ab einer gewissen Anzahl nicht mehr repariert werden können.¹¹

Vererbung

Neben den Mutationen, die spontan neu entstehen können, spielt auch die genetische Grundausstattung eine wichtige Rolle. Manche Menschen haben ein erhöhtes Krebsrisiko, da Mutationen, die die Krebsentstehung fördern, vererbt werden können.⁴ Fachleute schätzen, dass etwa 5 bis 10 von 100 Krebsfällen genetisch bedingt sind.⁴ Dies heißt jedoch nicht, dass jeder Mensch mit diesen bestimmten Genen zwangsläufig an Krebs erkrankt.⁴ Auch hier spielen äußere Einflüsse eine zusätzliche zentrale Rolle.⁴

Relevante Gene

Zu diesen Genen zählen Protoonkogene und Tumorsuppressorgene.⁸ Protoonkogene kommen in jeder Zelle vor und beeinflussen Wachstum, Teilung und Differenzierung einer Zelle. Durch Mutation entsteht ein Onkogen, welches durch seine veränderte Genfunktion das Zellwachstum übermäßig antreibt und somit Krebs entstehen lassen kann. Tumorsuppressorgene hingegen kontrollieren den Zellzyklus und können durch ihre Fähigkeit, bei geschädigten Zellen Apoptose auszulösen, die Wahrscheinlichkeit der Tumorbildung senken. Dazu zählt zum Beispiel das Protein p53, das auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet wird. In fast der Hälfte aller Krebserkrankungen liegt eine Mutation in dem für dieses Protein kodierendem Gen vor.⁸

Genmutationen können die Krebsentstehung somit auf zwei Wegen vorantreiben: Entweder durch die Aktivierung von Onkogenen oder durch die Deaktivierung von Tumorsuppressorgenen.⁸

Mittlerweile sind über 570 Gene bekannt, die mit Krebs in Verbindung gebracht werden.⁸ Schätzungen zufolge müssen mindestens fünf verschiedene Gene mutiert sein, um die Kontrollmechanismen außer Kraft zu setzten und somit Krebs entstehen zu lassen.⁹ Dabei können die Mutationen unterschiedliche Ursachen haben.⁹ Im Durchschnitt tragen zur Bildung eines Tumor in etwa 100-1000 verschiedene Mutationen bei.⁸

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Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)

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Dieser Blogbeitrag wird über Gebärmutterhalskrebs gehen. Im Januar wird dazu aufgerufen, sich mit dieser Erkrankung zu beschäftigen. Und das sollte jede Frau unter uns machen, denn es ist eine Krebsart mit sehr guten Heilungschancen, wenn sie früh genug entdeckt wird. Also nutzt die Krebsvorsorgeuntersuchungen!

Die Gebärmutter

Die Gebärmutter dient der Fortpflanzung: die befruchtete Eizelle nistet sich ein und der Embryo wächst heran; während der Geburt wird das Kind durch die Muskelkontraktionen der Gebärmutter nach außen getrieben.¹

Die Gebärmutter besteht aus drei Teilen: dem Gebärmutterhals, dem Isthmus (Engstelle) und dem eigentlichen Gebärmutterkörper.^2,3 Der Gebärmutterhals ist innen mit einer Schleimhaut (Epithel) ausgekleidet, deren Drüsen eine zähe Flüssigkeit (Zervixschleim) bilden und somit verhindern, dass Krankheitserreger in die Gebärmutter eindringen können.⁴ Der Hals ist ein kräftiger Muskelschlauch, dessen unteres Ende den Muttermund bildet.⁴ Dieser Bereich ist besonders anfällig für Zellveränderungen⁵ (zervikale oder epitheliale Dysplasie).¹

Gebärmutterhalskrebs: Vorstufen

Derartige Zellveränderungen werden in drei Schweregrade eingeteilt.¹ Diese Gruppierung wird als Zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN = cervical intraepithelial neoplasia) bezeichnet.^1,6

• CIN 1 steht für eine leichte Dysplasie, die Veränderungen betreffen nur die obere Epithelschicht.^1,6
• Bei einer CIN 2 liegt eine mittelschwere Dysplasie vor, die Veränderungen reichen bereits bis in mehreren Schichten.^1,6
• Eine schwere Dysplasie wird unter CIN 3 eingestuft, bei der die Veränderungen das ganze Epithel betreffen.^1,6

Eine Diagnose solcher Vorstufen, auch Präkanzerose genannt, bedeutet nicht zwingend, dass sich daraus Krebs entwickelt, jedoch steigt die Wahrscheinlich mit steigendem Schweregrad.¹

Gebärmutterhalskrebs

Äußerst selten – bei einer von 100 Frauen – bilden sich die Zellveränderungen jedoch nicht zurück und es entsteht Krebs.^5,8 Im Durchschnitt dauert dieser Vorgang rund 15 Jahre.^7,9,10

Ursachen

Voraussetzung für die Bildung von Gebärmutterhalskrebs ist eine Infektion mit Humanen Papillomaviren (HPV)⁵.

HPV

Es gibt rund 100 verschiedene HP-Viren, die für unterschiedliche Krankheiten verantwortlich sind.^1,10 Humane Papillomaviren befallen überwiegend Haut- und Schleimhautzellen.⁴

HPV 6 und HPV 11 sind zum Beispiel Verursacher von gutartigen Läsionen von:

• der Haut (Warzen)^1,8
• der Schleimhäute von Genital- und Analkörper (Warzen)^1,8
• des Mundes⁹
• der Atemwege⁸

HPV 16 und HPV 18 sind in der Entwicklung von

• Krebsvorstufen⁵
• Gebärmutterhalskrebs⁵ involviert.

Viren sind mikroskopisch kleine Partikel und bestehen hauptsächlich aus Erbmaterial und einer schützenden Eiweißhülle.⁷ Sie zeichnen sich dadurch aus, dass sie keinen eigenen Stoffwechsel haben und somit sind sie für die Vermehrung auf einen lebenden Organismus (Wirt) angewiesen.⁷

Übertragen wird HPV 16 und HPV 18 hauptsächlich beim Geschlechtsverkehr^4,5 oder durch Hautkontakt im Intimbereich.⁴ Die Viren nisten sich in Zellen der Gebärmutterschleimhaut ein.⁵ Dort werden bestimmte Gene der Erreger in das Erbgut der betroffenen Zellen eingebaut.⁵ Durch die dauerhafte Aktivität der Fremd-Gene kommt es zu Veränderungen der Zellen.⁵ Werden diese nicht rechtzeitig erkannt, entwickelt sich daraus Krebs.⁵ Etwa 70% aller Gebärmutterkrebsfälle sind auf eine Infektion dieser beiden HP-Virustypen zurückzuführen.^5,10

Kofaktoren

Zusätzlich zu einer Infektion sind folgende Faktoren von Bedeutung:

• Rauchen^4,7 und Passivrauchen¹: in der Schleimhaut der Gebärmutter lassen sich krebserregende Abbauprodukte von Tabakrauch nachweisen.¹ Eine Infektion bleibt bei Raucherinnen zusätzlich länger bestehen; für ehemalige Raucherinnen bleibt das Risiko etwa 20 Jahre lang erhöht⁷
• Adipositas¹¹
• Viele Schwangerschaften/Geburten⁷
• Hormonelle Verhütungsmittel¹
• Zusätzliche Infektionen im Genitalbereich¹
• Mangelnde Hygiene¹
• Ungeschützter Sex¹
• AIDS⁴
• Medikamente, die die Immunabwehr schwächen^1,4

Genetische Faktoren scheinen keinen Einfluss auf die Entwicklung einer Infektion bis hin zur Erkrankung an Gebärmutterhalskrebs zu haben.¹

Es wurde jedoch gezeigt, dass Frauen mit einer sogenannten Hormonspirale (IUP = Intrauterinpessoren) nur halb so oft erkranken, als Frauen, die andere Verhütungsmittel nutzen.⁷ Es wird vermutet, dass das Fremdmaterial der IUP die Immunantwort anregt und die Infektion somit effektiver bekämpft wird.⁷

Diagnose

Der Pap-Test, der vom griechischen Mediziner George Nicholas Papanicolaou entwickelt wurde, dient seit Mitte der 1940 zur Früherkennung.⁵ Dabei wird ein Abstrich vom Muttermund und Gebärmutterhalskanal genommen und dadurch die symptomlosen Krebsvorstufen detektiert,⁵ die sich in fünf Stufen (Pap I bis Pap V) einteilen lassen.⁵ Ab Stufe drei sind weitere Untersuchungen notwendig.⁵ Ein Beispiel hierfür ist die Kolposkopie, bei der der Muttermund mittels einer Lupe auf Zellveränderungen untersucht wird.^5,9

Epidemiologie

50% aller Frauen infizieren sich mindestens einmal im Laufe ihres Lebens mit dem Virus.²⁰ Hierbei ist auch eine erneute Ansteckung mit dem gleichen Virus nicht ausgeschlossen.⁵ In den meisten Fällen bleibt eine Infektion jedoch unbemerkt,⁴ da das Immunsystem dagegen erfolgreich ankämpft.^10,11 Kommt es zu einer vorübergehenden Gewebeveränderungen, geht diese häufig von selbst zurück.^4,10,11

Im Vergleich zu anderen Krebsarten tritt der Gebärmutterhalskrebs hauptsächlich bei jüngeren Frauen auf.⁵ Die Hälfte der Betroffenen ist bei der Erstdiagnose jünger als 53 Jahre.^1,5 Frauen zwischen 40 und 59 Jahren sind am häufigsten betroffen.⁵

Weltweit ist der Gebärmutterhalskrebs die dritthäufigste Krebserkrankung,¹³ in Deutschland belegt er den zwölften Platz (Stand 2012).¹ Auch lässt sich ein Rückgang der Anzahl der Todesfälle seit den 1980er erkennen. Dennoch ist diese Krebsart bei jungen Frauen unter 44 Jahren die vierthäufigste Krebstodesursache in Deutschland.¹²

In der Bundesrepublik erkranken jedes Jahr durchschnittlich etwa 4.600 Frauen,^3,4 davon wird der Krebs aber bei zwei Dritteln so früh entdeckt, dass die Chancen auf Heilung sehr gut sind.³

Die 5-Jahres-Prävalenz zeigt den prozentualen Anteil der Krebspatienten, die fünf Jahre nach der Diagnose noch am Leben sind. Bei Gebärmutterhalskrebs sind es demnach 65,2%.¹⁴

Symptome

Zunächst lassen sich keine offensichtlichen Symptome erkennen, diese treten erst bei einer fortschreitenden Erkrankung auf:⁵

• Müdigkeit¹
• Unregelmäßige Blutungen¹ (nach Geschlechtsverkehr,⁵ außerhalb Zyklus,⁵ nach Belastung¹)
• Ungewöhnlich lange Blutungen¹
• Schmerzen beim Geschlechtsverkehr⁴
• Unterbauchschmerzen¹
• Schmerzen beim Wasserlassen/Stuhlgang^1,9
• Rückenschmerzen^1,9
• Gewichtsabnahme⁵
• Auffällig geschwollene Beine^1,

Behandlung

Derzeit gibt es drei Behandlungsoptionen, die abhängig von der Größe und der Progression des Tumors zum Einsatz kommen.³

• Konisation: Ausschneiden eines Teils des Gebärmutterhalses (bei sehr kleinen und früh erkannten Tumoren)³
• Tracherektomie: Teilentfernung des Gebärmutterhalses (nur bei kleinen Tumoren und wenn die Lymphknoten noch nicht befallen sind)³
• Hysterektomie: Entfernen der ganzen Gebärmutter³

Zusätzlich wird bei fortgeschrittenem Krebs Chemo- und Strahlentherapie eingesetzt.³

Prävention

Laut der Krebsfrüherkennungsrichtlinie hat jede Frau ab dem 20ten Lebensjahr Anspruch auf eine alljährliche kostenlose Untersuchung.⁵ Dabei wird mittels Pap-Test auf Zellveränderungen untersucht.⁵

Ab dem 35ten Lebensjahr wird zusätzlich ein HPV-Test durchgeführt, der die DNA dieser Viren detektiert.¹⁵

Seit 2006 gibt es eine Schutzimpfung gegen Humane Papillomaviren.¹³ Diese wird ab einem Alter von neun Jahren empfohlen.¹³ Jedoch wirkt diese Impfung bei Frauen nicht, die bereits mit dem Erreger in Kontakt gekommen sind.¹³

Diese Krebsvorsorgeuntersuchungen sind wichtig, da die Heilungschancen am größten sind, wenn der Tumor frühzeitig erkannt und behandelt wird.⁵

Australien als Vorbild

Australien ist weltweiter Spitzenreiter in der Prävention von Gebärmutterhalskrebs und hat sich zum Ziel gesetzt, diesen bis 2028 zu eliminieren.¹² In diesem Fall  bedeutet eliminieren eine Neuerkrankungsrate von weniger als vier pro 100.000 Frauen jährlich.¹² Experten rechnen bereits in zwei Jahren mit nur noch sechs Neuerkrankungen pro 100.000 weiblichen Einwohnern.¹² Somit würde diese Krebsart in die Kategorie einer seltenen Erkrankung fallen.¹² Im Vergleich zu Australien liegt die Neuerkrankungsrate in Deutschland bei zwölf Erkrankten pro 100.000 Frauen.¹² Die Neuerkrankungsrate ist in Australien aufgrund eines guten Präventionsprogramm stark zurück gegangen. Dies beinhaltet zum Beispiel die Umstellung vom Pap- auf den HPV-Test.¹² Die Rate der Schutzimpfung liegt bei 80-90%.¹² Im Vergleich zu Deutschland: hier liegt die Rate bei 31-43%.¹²

Zukunft

Sowohl am Pap- als auch am HPV-Test wird enorme Kritik geübt. So heißt es, dass ersterer in 20-50% der Fälle versagt.^12,15 Der Test auf Viren-DNA ist demnach zwar genauer, dennoch lässt sich dadurch keine Aussage über die Krebsanfälligkeit machen.¹⁶

Künstliche Intelligenz

Ein Forscherteam vom National Cancer Institute (NCI) und Global Good hat einen Algorithmus entwickelt, der digitale Gebärmutterbilder analysiert und so die verschiedenen Krebsstufen erkennt.¹⁷ Durch künstliche Intelligenz (AI = artificial intelligence) lässt sich eine höhere Sensitivität erreichen als mit einem gewöhnlichen Pap-Test.¹⁸

Dadurch ist ein noch genaueres frühzeitiges Erkennen von Krebsvorstufen möglich.¹⁸

Gentest

Forscher aus Großbritannien haben einen Test entwickelt, mit dem sich Gebärmutterhalskrebs zu 100% nachweisen lässt.^15,16 Dieser wurde an 15.744 Frauen im Alter zwischen 25 und 65 Jahren über fünf Jahre hinweg in Kanada durchgeführt.^15,16 Der auf Epigenetik basierende Test sucht nicht nach HPV-DNA oder Zellmutationen, sondern analysiert chemische Marker auf dem Genom.^16,17 Epigenetik beschreibt alle Vorgänge, die die Aktivität eines Genes im Laufe des Lebens verändert. Durch verschiedene Prozesse werden einzelne DNS-Abschnitte blockiert. Auch Krebserkrankungen machen sich auf der DNS bemerkbar und werden durch den neuartigen Test erkannt, der nach Krebs-Markern innerhalb des Genoms sucht.¹⁵

Es wird erwartet, dass der Gentest in den nächsten fünf Jahren in England als Vorsorgeuntersuchung etabliert wird. Im Vergleich zum Pap-Test weist dieser Gentest eine höhere Genauigkeit auf,¹⁵ es sind weniger Kontrolltermine nötig¹⁵ und er ist zudem kostengüstiger.^15,16

Therapeutische Impfung

Ein weiteres Ziel ist, ein Medikament für Menschen zu entwickeln, die bereits an Gebärmutterhalskrebs erkrankt sind.¹⁹ Ein erster therapeutischer Impfstoff bekämpfte im Mausmodell erfolgreich den Krebs: bei der Hälfte bildeten sich die Tumore wieder zurück.¹⁹ Diese Behandlungsoption stimuliert das Immunsystem, sodass es entartete Zellen abtötet.¹⁹

• Schutzimpfung: Körper bildet Antikörper, die ihm vor zukünftigen Infektionen schützt¹⁹
• Therapeutische Impfung: aktiviert zytotoxische T-Zellen¹⁹

Das Besondere an dieser Art von Impfung ist, dass die Epitope wichtiger Bestandteil des Impfstoffes sind.¹³ Diese werden nach der Impfung in die Lymphknoten transportiert und können dort eine Immunantwort auslösen^.13 Die zytotoxischen T-Zellen kommen mit diesen Proteinen in Kontakt und suchen daraufhin den restlichen Körper danach ab und infizierte Zellen/Krebszellen werden abgetötet.¹³Im Moment befindet sich der therapeutische Impfstoff in der präklinischen Entwicklungsphase.¹⁹

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Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)

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Biomarker sind ein wichtiger Bestandteil der personalisierten Medizin. Deshalb thematisiert der erste Blogbeitrag des Jahres die enorme Bedeutung dieser Marker.

Was ist ein Biomarker

Laut des National Institutes of Health sind Biomarker Merkmale, die objektiv gemessen werden können und als Indikatoren für normale oder pathogene biologische Prozesse, sowie für pharmakologische Reaktionen auf therapeutische Behandlung dienen.¹ Sie fungieren somit als Referenz für verschiedene Vorgänge im Körper und geben Hinweise auf das Vorhandensein und die Schwere eines Krankheitszustandes.

Beispiele für Biomarker

• Körpertemperatur: eine Erhöhung weist darauf hin, dass der Körper mit einer Krankheit kämpft²
• Hormon HCG (humanes Choriongonatropin): im Urin ein Hinweis für eine Schwangerschaft²
• C-reaktives Protein (CRP): eine erhöhte Konzentration im Blut ist ein Indikator für eine Entzündung, Infektion oder einen Gewebeschaden³

Die Anzahl der verfügbaren Biomarker wächst kontinuierlich, gerade durch eine immer weiter fortschreitende Aufklärung der molekularen Grundlagen.²

Klassifizierung

Die Einteilung erfolgt grob in molekulare und DNS-basierende Biomarker. Erstere besitzen biophysikalische Eigenschaften, die die Messung in biologischen Proben wie Plasma, Urin, Speichel oder in Biopsien ermöglicht.² Ein Beispiel hierfür wäre das Messen der Glucosekonzentration im Urin: ist dieser Wert erhöht, dann ist dies ein Anzeichen für die Krankheit Diabetes.² DNS-basierende Marker sind zum Beispiel Genmutationen oder Polymorphismen, aber auch Transkripte, Proteine, Peptide oder Metaboliten.

Eine genauere Klassifizierung erfolgt anhand der Anwendung:⁴

• Diagnostische und prognostische Biomarker werden unter krankheitsbezogenen Biomarkern zusammengefasst. Sie geben an, ob eine Krankheit existiert (diagnostisch) oder wie sich eine solche Erkrankung im Einzelfall unabhängig von der Art der Behandlung entwickelt (prognostisch).⁵
• Ein prädikativer Marker, auch behandlungsbezogen genannt, gibt Hinweise auf die wahrscheinliche Wirkung einer spezifischen Behandlung auf den Patienten.⁵
• Pharmakodynamische Biomarker zeigen die mögliche Wirksamkeit von Medikamenten,
• wohingegen toxikologische Aufschluss darüber geben, ob ein neues Medikament Nebenwirkungen hat und wann die maximale tolerable Dosis davon erreicht ist.⁵
• Surrogat-Parameter sind indirekte Biomarker, die teilweise den primären klinischen Endpunkt (= Hauptziel der Studie, zum Beispiel die Überlebensrate oder die Tumorregression oder – stagnation) einer Studie ersetzen können.⁵

Bedeutung in der Onkologie

Vor allem in der Onkologie sind Biomarker von enormer Bedeutung. Durch moderne Diagnosemethoden wie molekular-genetische Analysen von Gewebe- oder Blutproben können folgende Fragen beantwortet werden:⁶ Welche Veränderungen liegen in der Tumorzelle im Vergleich zu einer gesunden Zelle vor? Durch was werden diese Veränderungen charakterisiert? Dadurch können geeignete Biomarker gefunden werden und der Tumor genau an dieser Stelle angegriffen werden.⁶

Ausgewählte Beispiele

Bei einem Blick auf die fünf häufigsten Todesursachen in Deutschland lässt sich erkennen, dass sowohl Krebs als auch der Herzinfarkt unter den Top 3 zu finden sind. Aus diesem Grund beschäftigen sich die nächsten zwei Absätze mit diesen beiden Erkrankungen. Im dritten Absatz wird Alzheimer thematisiert.

Krebs

• Brustkrebs ist die häufigste vorkommende Krebsart bei Frauen
• jedes Jahr kommen rund 69.000 Neuerkrankungen hinzu
• fast ein Drittel erhalten die Diagnose bereits vor dem 55. Lebensjahr
• ca. 18.300 Menschen starben an dieser Form des Krebses (2015) ⁷⁸

Auch hier gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher Formen, das bedeutet, dass unterschiedliche Gene betroffen und somit mutiert sind.

Bei einer besonders aggressiven Form spielt das Gen ERBB2 eine entscheidende Rolle. Dieses kodiert den Wachstumsfaktorrezeptor HER-2. Dieser Rezeptor steht für Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 (englisch: human epidermal growth factor 2) und befindet sich auf den Zelloberflächen.⁹ Nach Aktivierung dieses Proteins wird die Zellproliferation stimuliert und Apoptose gehemmt.²

Über diesen Rezeptor werden Signale von der Oberfläche in das Innere der Zelle weitergeleitet.⁹ Normale, gesunde Zellen besitzen relativ wenig solcher Proteine.⁹ Durch eine Amplifikation (Vermehrung) werden die kodierenden DNA-Abschnitte vermehrt, was mit einer Überexpression der Rezeptoren einhergeht.⁹ Sind auf der Oberfläche von Tumorzellen zu viele solcher HER-2 Rezeptoren, teilen sich die Zellen häufiger⁹ der Tumor wächst schneller und unkontrollierter.⁹ Diese vermehrte Bildung von HER-2 kommt bei ca. 20% aller Brustkrebspatienten vor und hat einen direkten Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung.⁹ Durch einen Gentest lässt sich bestimmen, ob jemand HER-2 positiv ist.¹⁰ Ist dies der Fall, wird das Zytostatikum Trastuzumab bei der Behandlung eingesetzt.¹⁰

Das Protein HER-2 ist somit ein prädikativer Biomarker.⁵ Durch den Nachweis der Überexpression des Rezeptors, lässt sich die entsprechende Therapie auswählen und vorhersagen, dass diese erfolgversprechend ist.⁵

Herzinfarkt (Myokardinfarkt)

Der Herzinfarkt ist die häufigste Todesursache weltweit.² Dabei stirbt Herzmuskelgewebe ab – meist infolge einer Gefäßverstopfung.¹¹ Der Herzmuskel ist wie die Skelettmuskeln auch aus Muskelfasern aufgebaut.¹² Diese wiederum bestehen aus hunderten von Muskelfibrillen (Myofibrillen), in denen fadenartige Stränge enthalten sind, sogenannte Myofilamente.¹² Daran angeheftet sind verschiedene Eiweiße, die den Herzmuskel beim auseinander- und zusammenziehen unterstützen.¹² Eines dieser Eiweiße ist Troponin, welches nur durch Herzschäden aus den Herzmuskelzellen ins Blut freigesetzt wird.¹²

Somit wird dieser Eiweißkomplex neben einem EKG bei der Diagnose verwendet.¹¹Die Konzentration von Troponin ist somit ein diagnostischer Biomarker, der auf eine Schädigung hindeutet.

Alzheimer

Demenz wird zum immer größeren Problem unserer Gesellschaft. Weltweit wird die Anzahl der Erkrankten von 2010 bis 2050 um mehr als das Dreifache ansteigen. In Deutschland leben aktuell 1,5 Millionen Demenzkranke (Stand 2014).¹³ Zwei Drittel von ihnen haben bereits das 80. Lebensjahr vollendet, nur knapp 20.000 sind jünger als 65 Jahre.¹³ Es wird damit gerechnet, dass jährlich 40.000 neue Fälle dazu kommen, sodass 2050 allein in Deutschland 3 Millionen Erkrankte leben werden.¹³

Die häufigste Form der Demenz ist Alzheimer, die in der Regel bei Menschen ab 65 Jahren auftritt.² Es entstehen dabei charakteristische Ablagerungen, welche durch sogenannte Tau-Proteine oder β-Amyloid-Peptide verursacht werden.^2,14 Bevor die Krankheit ausbricht, verändert sich die Konzentration dieser Proteine.² Diese Veränderung werden im Liquor (Nervenwasser) nachgewiesen.²

Durch die Entdeckung dieser diagnostischen Biomarker wird eine frühzeitige Diagnose dieser Krankheit ermöglicht.¹⁴ Außerdem stellen diese Marker einen Angriffspunkt für die Entwicklung von Wirkstoffen dar. Bislang gibt es noch kein Medikament, dass die Krankheit heilt.² Doch durch die immer bessere Aufklärung und das immer bessere Verständnis der Krankheit befinden sich derzeit 92 Medikamente in der Entwicklung.¹⁵

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Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)

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Da am 15. November der deutsche Tag des Magens war, gibt es gleich den nächsten Blogbeitrag. Dieses Mal geht es um den Magenkrebs und einen ersten Teilerfolg in der Behandlung mittels personalisierter Medizin.

Der Magen

Der Magen ist ein dehnbarer, elastischer Muskelsack, der an die Speiseröhre anschließt und in den Zwölffingerdarm, den ersten Abschnitt des Dünndarms mündet. Er besteht aus Magenmund, Magengrund, Magenkörper und Magenausgang. Die Hauptaufgabe ist das Zwischenspeichern der aufgenommenen Nahrung. Zusätzlich übernimmt der Magen einen Teil der Verdauung: Die Nahrung wird mit dem Magensaft vermischt und der Speisebrei wird an den Dünndarm weitergegeben, wo der Hauptteil der Verdauung stattfindet. Von dort aus gelangen die Nährstoffe über die Darmwand in den Körper.

Die Magenwand ist nur wenige Millimeter dick und besteht aus mehreren Schichten; innen befindet sich eine dünne Schleimhaut mit ca. 35 Millionen Drüsen, die 2 ½ Liter Magensaft am Tag produzieren.¹

Magenkarzinome – Entstehung

Magenkarzinome bilden sich aus den Zellen dieser Drüsen und sind somit eine bösartige Wucherung der Magenschleimhaut. Dies ist die häufigste Form des Magenkrebses.¹

Die genauen Mechanismen, wie solche Karzinome entstehen, sind noch nicht bis ins Detail geklärt. Jedoch spielen verschiedene Faktoren wie Vorerkrankungen, Ernährung und der Lebensstil (Alkohol und Tabak) eine wesentliche Rolle.²

Magenbakterium

Eine Vorerkrankung kann z.B. eine länger andauernde Entzündung der Magenschleimhaut sein. Eine derartige Entzündung wird durch das Magenbakterium Helicobacter pylori ausgelöst.²

Dieser Mikroorganismus nistet sich in die Magenschleimhaut ein und schädigt diese. Fachleute sehen diese Infektionen als einen der wichtigsten Risikofaktoren für die Bildung von Magenkarzinome: Infizierte tragen ein zwei- bis dreifach erhöhtes Risiko, daran zu erkranken.²

Genetische Faktoren

Die Vererbung spielt bei der Bildung eines Magenkarzinom eine untergeordnete Rolle: etwa zehn von 100 Fällen gehen auf ein familiäres Risiko zurück.² Solche genetischen Faktoren können z.B. das familiäre diffuse Magenkarzinomsyndrom (HDGC) oder das hereditäre nicht-Polyposis-assoziierte kolorektal Karzinom (HNPCC) sein. Beide Darmkrebsformen werden autosomal-dominant vererbt und stellen für den Betroffenen ein erhöhtes Risiko dar, an einem Magenkarzinom zu erkranken.³ Ersteres wird durch eine Mutation im CDH1-Gen verursacht, das das Protein E-Cadherin codiert.³ Cadherine sind Transmembranproteine, die vor allem bei der Stabilisierung von Zell-Zell-Kontakten eine Rolle spielen. Ist ein solches Gen nun inaktiviert, verlieren die Zellen den Zusammenhalt im Verband und gewinnen die Fähigkeit zu wandern.³ Beim HNPCC liegt eine Mutation in einem der DNA-Reparatur-Genen vor. Mittlerweile sind sechs solcher Gene bekannt.⁴

Epidemiologie

Das Erbmaterial kann sich im Laufe des Lebens, meist in höheren Alter, jedoch auch zufällig verändern, was zur Bildung von Krebs führen kann.²

Somit ist in 45% der Fälle das Durchschnittsalter einer Frau bei der Diagnose Magenkrebs 75 Jahre, bei einem Mann 72 Jahre.⁵

Magenkrebs tritt in Deutschland relativ selten auf und betrifft 19-25 Menschen pro 100.000.³

Weltweit kommen jährlich ca. 1 Million Neuerkrankungen hinzu,⁶ in Deutschland sind es rund 16.000 (Im Vergleich: bei Darmkrebs sind es 65.000 pro Jahr).⁷ In den letzten Jahren ist ein Rückgang sowohl der Neuerkrankung – als auch der Sterberate zu verzeichnen.⁸

Die aktuelle 5-Jahres-Überlebensrate bei Frauen beträgt 33%, bei Männern liegt sie bei 30%. Diese ist im Vergleich zu anderen Krebsarten relativ schlecht,⁸ sodass Magenkrebs, nach Lungenkrebs, die zweithäufigste Todesursache aller Krebserkrankungen ist.⁶

Behandlung von Magenkrebs

Die wohl wichtigste Behandlungsoption bei Magenkrebs ist die Operation, bei der Teile oder der ganze Magen entfernt werden.⁹ Bei einem weit fortgeschrittenen Tumor wird (zusätzlich) Chemotherapie eingesetzt, um Zellen zu zerstören, die sich vom Tumor gelöst haben.⁹ Bei einer klassischen Chemotherapie werden Platinderivate und Fluoruracil eingesetzt, die das mediane Überleben um 9-11 Monate verlängern.⁶ Der Krebs lässt sich dadurch aber nur selten heilen.

Zielgerichtete Therapie

Zielgerichtete Medikamente richten sich gegen einen Angriffspunkt im Tumor und blockieren Prozesse, die es den Krebszellen ermöglichen, schnell zu wachsen und sich oft zu teilen.

Das Ziel ist, dass solche Angriffspunkte entweder nur Merkmal der Tumorzelle sind oder besonders häufig, bzw. ausgeprägt im Krebsgewebe vorliegen.

Das Zytostatikum Trastuzumab wurde bisher sehr effektiv bei HER-2 positiven Brustkrebs eingesetzt.⁶ HER-2 steht für Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 (englisch: human epidermal growth factor 2) und befindet sich auf den Zelloberflächen. Über diese Rezeptoren werden Signale von der Oberfläche ins Innere der Zelle weitergeleitet. Normale, gesunde Zellen besitzen relativ wenig solcher Proteine. Durch eine Amplifikation werden die codierenden DNS-Abschnitte vermehrt, was mit einer Überexpression der Rezeptoren einhergeht. Bei einer großen Anzahl von HER-2 Rezeptoren, teilen sich die Zellen häufiger und der Tumor wächst schneller und unkontrollierter. Diese Überexpression des Rezeptors ist ein Angriffspunkt für ein zielgerichtetes Medikament. Trastuzumab wurde 2010 auch für den metastasierenden Magenkrebs in Kombination mit einer Chemotherapie (Cisplatin und Capectiabin oder 5-Fluoruracil) zugelassen, wenn durch einen vor der Therapie durchgeführten Pflichttest gezeigt wurde, dass HER-2 vermehrt vorliegt.¹⁰ Der Anteil liegt hier, ähnlich dem der HER-2 positiven Brustkrebspatienten, bei 20%.⁶

Eine Studie bewies auch die positive Wirkung von Trastuzumab bei einem Magenkarzinom:¹¹ Patienten überlebten länger und das Sterberisiko wurde um 26% gesenkt. Bei 3.807 Patienten mit lokal fortgeschrittenen, rezidivierenden oder metastasiertem Magenkarzinom zeigte sich bei 22% eine verstärkte Expression der HER-2 Rezeptoren. Davon wurden 594 Patienten entweder einer Standard-Chemotherapie unterzogen oder zusätzlich zu dieser Trastuzumab verordnet. Bei letzterer zeigte sich ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben .

Ansprechpartner:

Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)

Quellen

Der Beitrag Magenkrebs – eine relativ seltene Krebserkrankung erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.