![\"DNA-Helix](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/Baum-300x220.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\n\r\n<\/p>\r\n
Der letzte Beitrag in diesem Jahr besch\u00e4ftigt sich mit der Pharmakogenetik<\/strong> und beantwortet unter anderem die Frage, warum manche Medikamente bei bestimmten Menschen nicht wirken.<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n <\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n <\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n <\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Pharmakogenetik ist ein relativ neues Teilgebiet der klassischen Pharmakologie.1<\/sup> Es wird zwischen\u00a0Pharmakogenomik<\/strong> und Pharmakogenetik<\/strong>\u00a0unterscheiden: Pharmakogenomik beschreibt die Ver\u00e4nderung des Genexpressionsprofils in Gegenwart von Arzneimitteln, w\u00e4hrend sich die Pharmakogenetik mit den Ursachen dieser Ver\u00e4nderungen auf Ebene der individuellen genetischen Sequenz eines Organismus besch\u00e4ftigt.2<\/sup> Es werden erbliche Besonderheiten von Pharmakokinetik (Was macht der Organismus mit einem Medikament?) und Pharmakodynamik (Was macht ein Medikament mit dem Organismus?) untersucht, mit dem Ziel der Optimierung der Arzneimitteltherapie entsprechend der genetischen Ausstattung des Patienten. Somit vereint die Pharmakogenetik Methoden der klinischen Pharmakologie mit denen der modernen molekularen Genetik.1<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Bereits seit den 1950er Jahren ist bekannt, dass Menschen unterschiedlich auf Medikamente reagieren. Der erste Hinweis darauf lieferte ein f\u00fcr Narkosen verwendetes Muskelrelaxans namens Suxamethionium<\/strong>.3<\/sup> Hierbei zeigte sich, dass bei 1:3.500 Menschen die Zeit der Narkose stark verl\u00e4ngert war, da das zum Abbau erforderliche Enzym Pseudocholinesterase<\/strong> bei diesen Menschen in geringeren Konzentrationen vorlag.3<\/sup> Ein weiteres Beispiel, ebenfalls aus den 50er Jahren, zeigte sich bei 10% der Afroamerikaner, die im Koreakrieg k\u00e4mpften. Diese wurden nach der Einnahme eines bestimmten Antimalariamittels an\u00e4misch, was an einer Isoform der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase<\/strong> lag.2<\/sup> Aufgrund verschiedener Beobachtungen auf diesem Feld pr\u00e4gte der Humangenetiker Friedrich Vogel bereits 1959 den Begriff Pharmakogenetik.2<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Einher geht damit die personalisierte Medizin<\/a>. <\/strong>Diese hat zum Ziel das traditionelle \u201eone-fits-all\u201c Modell<\/strong> in zielgerichtete Therapien umzuwandeln. Hierf\u00fcr werden mit Hilfe moderner Diagnostik, individuelle und genetische Informationen verwendet, um f\u00fcr den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit, das richtige Medikament, in der richtigen Dosierung zu finden.\u00a0<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Ein Grund, warum Medikamente nicht wirken, liegt zum einen nat\u00fcrlich am Patienten selbst, der sich nicht an die Therapieempfehlung<\/strong> des Arztes h\u00e4lt.4<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n <\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n <\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Die wichtigsten Argumente f\u00fcr die Nichtwirksamkeit von Medikamenten, nach den hohen Kosten, sind die Sorgen \u00fcber Nebenwirkungen\u00a0bzw. die Angst vor Nebenwirkungen.4<\/sup>\u00a0In Deutschland sterben 25.000 bis 58.000 Menschen pro Jahr an Neben \u2013 bzw. Wechselwirkungen<\/strong> von Medikamenten.5<\/sup> In den USA werden j\u00e4hrlich 100.000 Todesf\u00e4lle verzeichnet und etwa zwei Millionen Patienten klagen \u00fcber unangenehme Begleiterscheinungen wie Allergien oder Magen-Darm-Probleme.6<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n 23% aller Deutschen nehmen drei oder mehr Medikamente pro Tag ein, mit zunehmendem Alter (>70 Jahre) steigt die Anzahl auf knapp 50%.7<\/sup> Fast ein Drittel dieser Medikamente werden ohne Evidenzbasis verschrieben, das hei\u00dft ohne direkten Nachweis \u00fcber deren tats\u00e4chlichen Nutzen.5<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Dies wird auch in der Krebstherapie<\/strong> deutlich. Von den 68 Krebsmedikamenten, die zwischen 2009 und 2013 zugelassen wurden, waren 57% ohne wirklichen wissenschaftlichen Beleg dar\u00fcber, ob diese Medikamente \u00dcberlebensvorteile oder eine Verbesserung der Lebensqualit\u00e4t bringen.8<\/sup> Nach f\u00fcnf Jahren auf dem Markt hat sich gezeigt, dass sich tats\u00e4chlich nur bei 51% therapeutische Vorteile ergaben.8<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Patienten lassen sich in zwei Gruppen einteilen: in sogenannte \u201eResponder<\/strong>\u201c, bei denen ein bestimmtes Medikament hilft, und in sogenannte \u201eNon-Responder<\/strong>\u201c, bei denen ein Medikament entweder keine Wirkung zeigt oder mit Nebenwirkungen einher geht.9<\/sup> Ein weiteres Beispiel aus der Krebstherapie macht dies deutlich: 75% aller Krebspatienten werden in die zweite Kategorie eingeteilt, was bedeutet, dass diese Menschen auf die verabreichten Medikamente nicht ansprechen.9<\/sup> Dies hat zur Folge, dass durch die wirkungslosen Medikamente wertvolle Zeit verloren geht, in der der Krebs sich weiter ausbreitet.9<\/sup> Durch die auftretenden Nebenwirkungen wird die Lebensqualit\u00e4t der Patienten unn\u00f6tig beeintr\u00e4chtigt.9<\/sup> Au\u00dferdem entstehen dadurch enorme Kosten f\u00fcr das Gesundheitssystem, die eigentlich vermeidbar w\u00e4ren.9<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Mittlerweile ist bekannt, dass ein erheblicher Anteil der Unwirksamkeit von Medikamenten genetisch bedingt ist.\u00a0\u201eEs gibt sieben Milliarden Menschen. Jeder von ihnen reagiert anders auf ein Medikament\u201c<\/em> so Dr. Josef Scheiber<\/a>, Gesch\u00e4ftsf\u00fchrer und Gr\u00fcnder der BioVariance GmbH. Lebewesen verstoffwechseln Fremdstoffe mit komplexen Enzymsystemen, die von Individuum zu Individuum variieren. Gene, die f\u00fcr potentielle Enzyme kodieren, treten in unterschiedlichen Varianten auf, was als Polymorphismus<\/strong> bezeichnet wird. Verschiedene Varianten eines Gens werden als Allele bezeichnet. Die am h\u00e4ufigsten vorkommende Sequenzvariation ist der Einzelnukleotid-Polymorphismus <\/strong>(single nucleotide polymorphism<\/em>, SNP), bei dem nur eine einzelne Base unterschiedlich ist. Diese Variation im Genom ist vererbbar und nicht gleichzusetzen mit einer Mutation, die eine neu auftretende Ver\u00e4nderung beschreibt.<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Das zugrunde liegende Prinzip der\u00a0Pharmakogenetik liegt in diesen kleinen Unterschieden im Erbgut<\/a>.1<\/sup> Etwa jeder 1.000 Baustein der insgesamt 3,2 Milliarden Basenpaaren unseres Genoms<\/a> ist ver\u00e4ndert.6<\/sup> Dies entspricht rund 3 Millionen genetischer Varianten, die uns einzigartig machen.6<\/sup> Als relevant f\u00fcr pharmakogenetische \u00dcberlegungen gelten polymorphe Gene, also Gene mit geringer Abweichung in der Sequenz (Allel<\/strong>), wenn sie mit einer Frequenz von >1% in der Population existieren und mindestens ein Polymorphismus die Aktivit\u00e4t des betroffenen Enzyms \u00e4ndert.2<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Die Wirksamkeit von Arzneimitteln<\/strong> h\u00e4ngt vom entsprechenden Mechanismus des Medikaments, der verabreichten Dosis und der Verstoffwechselung eines Organismus ab.10<\/sup> Hierbei spielt die Leber eine zentrale Rolle.10<\/sup> Neben der Produktion von Gallenfl\u00fcssigkeit, erf\u00fcllt diese auch wichtige Funktionen im Stoffwechsel (Metabolismus<\/strong>): zum einen bei Nahrungsmitteln, zum anderen bei Giftstoffen, Drogen oder Arzneimitteln (Biotransformation<\/strong>).10<\/sup> Die im englischen benutze Abk\u00fcrzung LADME<\/strong> fasst die Vorg\u00e4nge, die bei der Aufnahme eines Medikaments passieren, zusammen: Freisetzung, Aufnahme in die Blutbahn, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung.<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Als Beispiel dient hier die Cytochrom-P450 Superfamilie<\/strong>. Diese spielt bei der Metabolisierung von Arzneimitteln die wohl bedeutendste Rolle als Monooxygenasen in der Leber.11<\/sup> CYP2D6<\/strong> ist am Metabolismus von ca. 25% aller Arzneimittel beteiligt (vor allem Neuroleptika und Antidepressiva).1<\/sup> Bei dem zugrunde liegenden Gen sind Allele bekannt\u00a0bei denen die Enzymaktivit\u00e4t vermindert ist, vollst\u00e4ndig fehlt oder sogar gesteigert ist.1<\/sup> Etwa 7% der wei\u00dfen Bev\u00f6lkerung sind homozygote Tr\u00e4ger des defizienten Allels und besitzen somit keine Aktivit\u00e4t.12<\/sup> Diese Patienten werden als \u201ePoor Metabolizer\u201c<\/strong> bezeichnet.12<\/sup> Eine \u00fcbliche Dosierung verursacht eine deutlich gesteigerte Arzneimittelreaktion, die im schlimmsten Fall toxisch ist.12<\/sup> In der Brustkrebstherapie spielt\u00a0Tamoxifen<\/a> eine bedeutende Rolle.13<\/sup> Dieses wird \u00fcber CYP2D6 zu dem wirksamen Metaboliten Endoxifen aktiviert.13<\/sup> Jedoch bilden 10% aller Patientinnen dieses Enzym nicht, was bedeutet, dass dieses Medikament bei diesen Patienten nicht wirkt.13<\/sup> Etwa 1,5 – 5% der Bev\u00f6lkerung werden als \u201eultrafast Metabolizer\u201c<\/strong> bezeichnet.1<\/sup> Sie wei\u00dfen eine Genduplikation auf, das bedeutet, diese haben drei aktive Allele und somit eine deutlich gesteigerte Enzymaktivit\u00e4t.1<\/sup> Eine \u00fcbliche Dosierung reicht hier nicht aus.1<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Fortschritte in der molekularen Genetik f\u00fchren zu einem immer besseren Verst\u00e4ndnis bestimmter Erkrankungen und somit Wege zu neuen Therapiem\u00f6glichkeiten.2<\/sup> Ziel ist es, f\u00fcr einen Patienten entsprechend seiner genetischen Ausstattung bzw. den genetischen Merkmalen seiner Erkrankung eine ma\u00dfgeschneiderte Therapie bereitzustellen und somit die Wirksamkeit und Sicherheit zu verbessern.1<\/sup> Deswegen werden neben nicht-genetischen Faktoren<\/strong> wie Umwelteinfl\u00fcsse, die Zusammensetzung der Nahrung, der Lebensstil, das Alter und das K\u00f6rpergewicht und -gr\u00f6\u00dfe auch genetische Faktoren<\/strong> ber\u00fccksichtigt, die f\u00fcr die Variabilit\u00e4t pharmakokinetischer Eigenschaften und Unterschiede in der Wirksamkeit von Arzneimitteln verantwortlich sind.1<\/sup> Als Ausgangspunkt diente hier das Human Genome Project<\/strong>, welches 2003 f\u00fcr offiziell beendet erkl\u00e4rt wurde.14<\/sup> Es war ein internationales Forschungsprojekt mit dem Ziel, ein menschliches Genom vollst\u00e4ndig zu entschl\u00fcsseln, das hei\u00dft die Abfolge der rund 3 Milliarden Basenpaare in der menschlichen DNS festzustellen.15 <\/sup>Die daraus gewonnene Erkenntnis dient als Grundlage f\u00fcr die Erforschung vieler biologischer Prozesse wie Erbkrankheiten oder molekulare Mechanismen zur Krebsentstehung.15<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Auch in der Krebsforschung wurden auf molekularer Ebene gro\u00dfe Fortschritte erzielt. Krebs ist nicht wie bisher angenommen wurde, eine Erkrankung eines Organes, sondern vielmehr eine Erkrankung des Genoms. Diese kommt durch Ver\u00e4nderung eines oder mehrerer Gene zustande.16<\/sup> Somit ist Krebs nicht gleich Krebs, da der Mensch um die 25.000 Gene hat, von denen nach heutigem Wissensstand um die 300 krebsrelevant sind.16<\/sup><\/p>\r\n \r\n\r\n<\/p>\r\n Die negative Seite der bisherigen Krebstherapie ist allgemein bekannt. Durch die Verabreichung von Zytostatika<\/strong> werden nicht nur Krebszellen vernichtet, sondern auch die gesunden K\u00f6rperzellen angegriffen, was schwerwiegende Folgen mit sich bringt. Zus\u00e4tzlich zeigen rund 51% der eingesetzten Zytostatika nicht den erwartenden Erfolg.8<\/sup> Standen bis zum Jahr 2000 nur Operation, Bestrahlung und Chemotherapie im Kampf gegen den Krebs zur Verf\u00fcgung, werden durch die personalisierte Medizin neue M\u00f6glichkeiten geschaffen. Sowohl in Deutschland als auch in den USA ist Krebs nach wie vor die zweith\u00e4ufigste Todesursache.17<\/sup> Zus\u00e4tzlich wird die Anzahl derer, die neu an Krebs erkranken von Jahr zu Jahr h\u00f6her. Dieses Jahr wird damit gerechnet, dass in Deutschland 493.600 neue Krebsf\u00e4lle hinzukommen, weltweit wird auf 18,1 Millionen gesch\u00e4tzt.18,19<\/sup> Prognosen sagen voraus, dass dieser Wert bis 2030 auf 21,6 Millionen und bis 2040 auf 29,4 Millionen ansteigen wird.20,21<\/sup><\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\n Bisher entschieden \u00c4rzte sich aufgrund ihres Wissens \u00fcber Krankheiten, ihrer Erfahrung mit Medikamenten und der Patientendaten f\u00fcr eine bestimmte Therapie. Wirkte diese nicht oder nur schlecht, wurde eine andere Dosis oder ein anderes Medikament ausgew\u00e4hlt.22<\/sup> Mit der personalisierten Medizin<\/strong> entsteht nun die M\u00f6glichkeit einer idealen Behandlung. Vorteile ergeben sich dadurch sowohl f\u00fcr den Patienten, als auch f\u00fcr die \u00c4rzte und Unternehmen im Gesundheitswesen:<\/p>\r\n \r\n<\/p>\r\nPharmakogenetik \u2013 Definition<\/h3>\r\n
![\"Pharmakogenetik,](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/AdobeStock_169144640-300x200.jpeg\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\nPharmakogenetik \u2013 Geschichte<\/h3>\r\n
Personalisierte Medizin<\/h3>\r\n
![\"One-fits-all-Modell](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/11\/one_size_fits_all_in_personalisiert-300x133.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\nWarum wirken Medikamente nicht?<\/h3>\r\n
Fehlende Adh\u00e4renz<\/h4>\r\n
![\"Gr\u00fcnde,](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/Gr\u00fcnde-warum-Patienten-ihre-Medikamente-nicht-einnehmen.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\nNeben \u2013 bzw. Wechselwirkungen<\/h4>\r\n
![\"ein](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/AdobeStock_215508025-300x200.jpeg\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\nFehlende Evidenzbasis<\/h4>\r\n
Responder\/Non-Responder<\/h4>\r\n
Genetik<\/h4>\r\n
![\"Einzelnukleotid-Polymorphismus\"](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/SNP-300x67.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\nPharmakogenetik \u2013 Prinzip<\/h3>\r\n
![\"Prinzip](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/Pharmakogenetik-300x176.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\n![\"Darstellung](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/AdobeStock_132668144-300x185.jpeg\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\n![\"LADME\"](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/LADME-300x271.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\n![\"Darstellung](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/Protein-292x300.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\n\u00a0<\/h3>\r\n
Therapie<\/h3>\r\n
![\"Nukleotidsequenz\"](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/AdobeStock_126874912-300x169.jpeg\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\nKrebstherapie<\/h3>\r\n
Zusammenfassung<\/h3>\r\n
![\"Vorteile](\"https:\/\/panzerneumann.de\/biovariance-old\/wp-content\/uploads\/2018\/12\/Vorteile-PM.png\")
<\/figure>\r\n<\/div>\r\n