Was ist metastasierender Darmkrebs?
Die dritthäufigste Krebsart weltweit ist der Darmkrebs, welcher sich im Dickdarm oder Rektum des menschlichen Körpers bildet. mCRC bezeichnet hierbei die metastasierende Form dieser Krebsart und  lässt sich zwischen rechts- und linksseitigem Darmkrebs unterscheiden. Er tritt häufiger bei Männern auf als bei Frauen, wobei Frauen häufiger an der rechtsseitig entstehenden Variante leiden. Der rechtsseitige mCRC agiert deutlich aggressiver und wird begleitet von einer schlechteren Überlebensprognose. Die linksseitige Variante weißt eine bessere Prognose bezüglich des progressionsfreien Überlebens auf. Dies beschreibt, wie lange ein Patient nach der Krebsbehandlung ohne ein erneutes Fortschreiten des Tumors überlebt. Viele mCRC-Fälle lassen sich auf ein hohes Alter des Patienten zurückführen, einer der Risikofaktoren für mCRC. Weitere Risikofaktoren sind ein schlechter Lebenswandel (ungesunde Ernährung, Alkoholkonsum, etc.) und seltener auch genetische Faktoren.

Die Klassifizierung von mCRC-Patienten trifft der Onkologe auf Basis der anatomischen Tumorcharakteristika, dem „Grading“ und „Staging“. Grading beschreibt hierbei, wie ähnlich die Tumorzelle einer normalen Zelle ist. Staging hingegen erlaubt eine Aussage über die Größe und Streufähigkeit des Tumors. Da nicht alle Patienten die gleichen vorhandenen Biomarker (messbare Parameter von biologischen Prozessen, die eine gewisse prognostische oder diagnostische Aussagekraft haben) und körperliche Gegebenheiten (Messgrößen wie Gewicht, Größe, Blutdruck, etc.) aufweisen, wirken nicht alle Behandlungen bei allen Patienten gleich gut. Deswegen wird ein personalisierteres Verfahren angestrebt, bei dem neben Grading und Staging weitere molekulare Biomarker und individuelle klinische Daten des Patienten für die Therapieentscheidung miteinbezogen werden.

Was bedeutet REVERT?
Die Abkürzung REVERT leitet sich von dem langen Titel “taRgeted thErapy for adVanced colorEctal canceR paTients” ab, zu deutsch „gezielte Therapie für Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs“. REVERT ist ein internationales und von der EU gefördertes Projekt, welches 2020 startete und voraussichtlich Ende 2023 abgeschlossen wird. Spezialisierte Fachkräfte aus Italien, Spanien, Schweden, Luxemburg, Rumänien und Deutschland sind an dem Projekt beteiligt, wobei die Teams aus Ärzten, Pathologen, Biologen, Softwareentwicklern und Spezialisten der Künstlichen Intelligenz (KI) bestehen. Die BioVariance GmbH wird hierbei ihre Erfahrungen im Umgang mit Künstlicher Intelligenz zur Verfügung stellen und einige Softwarelösungen im Bereich des Maschinellen Lernens beisteuern.

Was ist das Ziel des Projekts?

Ziel des Projekts ist die Entwicklung einer umfassenden REVERT-Datenbank. Diese wird molekulare und klinische Daten von mehreren Hundert Patienten mit mCRC umfassen, die in den letzten Jahren eines der teilnehmenden Krankenhäuser in den beteiligten EU-Ländern besucht haben. Die generierte Datenbank wird anschließend als Basis für die Entwicklung neuer spezialisierter Modelle mit Fokus auf Maschinellem Lernen eingesetzt, um die Auswahl von personalisierteren Behandlungsmöglichkeiten für neue Patienten zu ermöglichen. Das trainierte KI-Modell soll dann zukünftig eine individuell passende Erstlinientherapie für jeden neuen Patienten vorhersagen, der bisher noch keine Krebsbehandlung erhalten hat. Zusätzlich zur Entwicklung der Modelle werden klinische Studien mit neuen Patienten durchgeführt, die sich dazu entscheiden, sich gemäß dem KI-basierten Ergebnis behandeln zu lassen. Diese prospektive Studie wird mit bereits zugelassenen und langjährig erprobten Chemotherapeutika durchgeführt, nicht mit neuen Medikamenten. Mit den KI-basierten Ergebnissen soll den Ärzten ein objektiverer Entscheidungsfaktor bereitgestellt werden, welcher frei von den subjektiven Einschätzungen des behandelnden Arztes ist. Darüberhinaus wird die Softwarelösung in einer speziellen App integriert, welche die Ärzte zusätzlich bei der Entscheidungsfindung unterstützen soll.

Was ist Maschinelles Lernen und wie wird es im Verlauf des Projekts eingesetzt?
Algorithmen des Maschinellen Lernens nutzen spezielle zugrundeliegende mathematische Modelle, um in den Patientendaten bestimmte Muster zu erkennen. Der primäre REVERT-Datensatz enthält Informationen zu diversen Krebsbehandlungsmethoden, Überlebensraten der Patienten und über 150 weitere molekulare und klinische Parameter von Hunderten mCRC-Patienten der letzten 10 Jahre. Die zugrundeliegenden mathematischen Modelle erlauben die Ableitung neuer Gesetzmäßigkeiten aus dem Datensatz, welche die Vorhersage eines Behandlungserfolgs für neue Patienten ermöglichen, deren Daten im primären Datensatz noch nicht vorhanden waren. Deswegen dient die Einspeisung des primären Datensatzes a) dem Trainieren und somit Generieren von neuen KI-Modellen und b) der Prüfung und Evaluierung der generierten Modelle. Zusätzlich können anhand der Modelle wichtige neue Parameter detektiert werden, die einen großen Einfluss auf die Vorhersage des Behandlungsergebnisses haben. So kann auch überprüft werden, für wieviele Patienten das Modell den korrekten Therapieausgang vorhergesagt hat.

Mit den Algorithmen von BioVariance werden bei REVERT spezielle Modelle entwickelt, die vorhersagen, ob und wie ein Patient auf diverse Chemotherapeutika ansprechen wird, die schon seit Jahren auf dem Markt zugelassen sind. Während des Projekts wurden bereits einige Chemotherapeutika von verschiedenen Ärzten klassifiziert. Die Medikamente, die als effektive Behandlungsoption bei mCRC eingeschätzt wurden, stehen nun als Behandlungsoptionen für den weiteren Projektverlauf zur Verfügung. Ein trainiertes KI-Modell soll aus diesen Chemotherapeutika nun die Erstlinientherapie auswählen, die für den individuellen Patienten die größtmögliche Aussicht auf Erfolg bietet.

Was ist der aktuelle Status des Projekts und wie geht es weiter?

Mittlerweile wurden bereits einige KI-Modelle trainiert und am primären Datensatz getestet. Das Modell von BioVariance und die Modelle von 3 anderen REVERT-Mitgliedern werden nun dazu genutzt, im Rahmen einer Phase 2 Studie, die im März diesen Jahres startete, die am besten geeignete Estlinientherapie für echte Patienten vorherzusagen. Die ersten Patienten werden auch bereits gemäß den KI-basierten Therapieempfehlungen behandelt.

Der Fokus liegt aktuell auf der Verbesserung der Algorithmen des Maschinellen Lernens, um so treffende Vorhersagen zu machen wie möglich. In naher Zukunft sollen die KI-Modelle auch in der REVERT-App integriert werden. Dies ermöglicht den Ärzten, Patientendaten direkt online hochzuladen und sofort eine bestmögliche und patientenbasierte Empfehlung zur Erstlinientherapie zu erhalten.

Dieser Ansatz ist ein weiterer wichtiger Schritt in Richtung Personalisierte Medizin. Riesige Mengen an Patientendaten werden intensiv analysiert, um die bestmögliche Behandlung auf Basis der individuellen molekularen Gegebenheiten des Patienten zu finden. Bei der herkömmlichen Vorgehensweise hingegen wurden die Patienten bisher oft einfach in Staging- und Grading-Gruppen zusammengefasst und entsprechend auf die gleiche Art und Weise behandelt. Diese internationale klinische Studie wird schließlich zeigen, ob ein personalisierterer Therapieansatz die Überlebensrate der Patienten entscheidend verbessern kann.

Der Beitrag BioVariance ist Mitglied des EU-Förderprojekts REVERT erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.

Grundsätzlich dürfen nur Arzneimittel herausgegeben werden, die von entsprechenden Arzneimittelbehörden auf ihre Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität geprüft und für die entsprechenden Indikationen zugelassen wurden. Der Begriff „Off-Label-Use“ bezieht sich allgemein auf den Gebrauch von Arzneimitteln außerhalb der vorgesehenen Anwendung. ^[1] Die insoweit relevanten Aspekte der Zulassung sind das Anwendungsgebiet und die Darreichungsform, aber auch Anwendungsmodalitäten wie Dosierung, Einnahmezeitpunkt und Behandlungsdauer. Off-Label-Use ist grundsätzlich nicht verboten, bedarf jedoch besonderer Sorgfalts- und Aufklärungspflichten. Allgemeine Risiken wie beispielweise eine verminderte Wirksamkeit oder Nebenwirkungen sind hier oft schwerer absehbar als beim bestimmungsgemäßen Gebrauch, weil aussagekräftige Studienergebnisse zur Wirksamkeit und Therapiesicherheit fehlen. ^[1,2] Bei Neugeborenen liegt der Off-Label-Gebrauch bei über 90 %, bei Kindern sind es teilweise bis zu 50 % der Patienten, und bei den Erwachsenen treffen unzulässige Medikationen immerhin noch in etwa 25 % Fälle zu. ^[3,4] Die Gründe für eine nicht-regelkonforme Anwendung sind vielfältig. Die Kostenübernahme eines nicht zugelassenen Medikaments durch die gesetzliche Krankenkasse ist nur unter strengen Kriterien möglich: ^[1]

• Schwerwiegende oder lebensbedrohliche Erkrankung
• Begründete Aussicht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg erzielt werden kann
• Fehlende andere Therapiemöglichkeiten

Off-Label-Use in der Pädiatrie

Gerade in der Pädiatrie ist der Off-Label-Einsatz verbreitet, da klinische Studien zur Anwendung von Arzneimitteln an jungen Patienten oft fehlen. Kinder und Jugendliche unterscheiden sich in Körpergröße und -funktionen altersabhängig voneinander und von Erwachsenen, weshalb die Verschreibung von Medikamenten, die eigentlich nur für Erwachsene getestet und zugelassen sind, das Risiko einer Über- oder Unterdosierung oder unerwarteter Nebenwirkungen birgt. ^[2,5] Da kranke Kinder aber dennoch auf eine ausreichende Behandlung angewiesen sind, müssen sich die behandelnden Ärzte trotz fehlender Studiendaten in diesem gesetzlichen Graubereich bewegen. Bei der klinischen Forschung mit Kindern sind beispielsweise besondere ethische und rechtliche Aspekte zu beachten. Für die Teilnahme an einer klinischen Studie ist die Einwilligung der Patienten (bei Kindern entwicklungsabhängig ab 8 Jahren) und der gesetzlichen Vertreter notwendig. Im Gegensatz zu klinischen Studien an Erwachsenen darf dabei keine finanzielle Entschädigung für die Studienteilnahme angeboten werden. Bei seltenen Krankheiten werden einzelne Indikationen zudem nie einen vollen Zulassungsstatus erreichen, da die Anzahl der Patienten vor allem in der jeweiligen Altersgruppe zu klein ist, um überhaupt klinische Studien durchführen zu können. ^[5] Um die Versorgungslage von Kindern und Jugendlichen in Hinblick auf zugelassene Arzneimittel zu verbessern erließ die EU schließlich im Jahr 2007 die Verordnung (EC) Nr. 1901/2006 mit dem Ziel, die Anzahl zugelassener Arzneimittel mit pädiatrischer Indikation für Patienten im Alter von 0–17 Jahren zu erhalten und zu erweitern. ^[6] Im Zuge dessen wurde der Pädiatrie-Ausschuss der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) etabliert, dessen Hauptaufgabe die Validierung pädiatrischer Prüfkonzepte von Arzneimittelherstellern ist. Seit der Implementierung der Verordnung wurden pädiatrische Studien verstärkt durchgeführt, wodurch etwa 100 neue Indikationen autorisiert und über 270 neue Medikamente für die Therapie von Kindern zugelassen wurden (siehe Abb. 1). ^[2,7]  

  Besonders viele Off-Label-Verschreibungen wurden im Jahr 2016 bei Patienten zwischen dem 1. und 13. Lebensjahr verzeichnet, wobei die höchsten Zahlen in der Altersgruppe von 6-13 Jahren vermerkt wurden. Dies betraf vor allem die Dosierung der Medikamente, die Wahl der entsprechenden Medikation in Bezug auf die Krankheit des Patienten sowie die festgelegte Dauer der Behandlung (siehe Abb. 2). ^[8]  

Fortschritt durch Digitalisierung

Aufgrund der Problematik des oftmals nötigen Off-Label-Einsatzes in der Pädiatrie wurden bereits in verschiedenen europäischen Ländern Projekte zur Entwicklung von Online-Datenbanken verwirklicht, die die Ärzte bei der Behandlung ihrer jungen Patienten unterstützen sollen. Dazu gehören das „Kinderformularium“ aus den Niederlanden, das „British National Formulary for Children“ aus England, das „Kispiportal“ aus der Schweiz und die „Drugbase“ aus Deutschland. ^[9,10,11,12]

• Das „Kinderformularium“ ist eine öffentlich zugängliche Datenbank und stellt primär ein Nachschlagewerk für Apotheker und Fachärzte der Kinder- und Jugendmedizin dar. Aktuell können 730 Arzneimittel mit Informationen zu Dosierungen, Darreichungsformen, Nebenwirkungen, Kontraindikationen und entsprechende Referenzen nachgeschlagen werden. ^[9]
• Das „British National Formulary for Children“, welches vom Royal College of Paediatrics and Child Health (RCPCH) in Kooperation mit der Neonatal and Paediatric Pharmacists Group (NPPG) gestaltet wird, richtet sich an Gesundheitsexperten und bietet Informationen rund um die Verschreibung und Versorgung von Arzneimitteln für Kinder und Jugendliche an. Es umfasst mittlerweile mehr als 900 Arzneimittel und über 200 Behandlungsoptionen. ^[10]
• Das „Kispiportal“ ist eine Datenbank des Universitäts-Kinderspitals Zürich. Nach Eingabe von Patientendaten werden Informationen zur korrekten Dosierung eines bestimmten Arzneimittels automatisch ermittelt. ^[11]
• Die „Drugbase“ umfasst diverse Nachschlagewerke im Bereich der Medizin und Pharmazie wie beispielsweise die Rote Liste, Arzneimittelprofile oder pädiatrische Dosistabellen, die alle von der Wissenschaftlichen Verlagsgesellschaft Stuttgart angeboten werden. ^[12]

Mit diesen umfangreichen und sofort abrufbaren Datengrundlagen sollen nun auch für die Jüngsten unserer Gesellschaft bei zukünftigen Therapien nicht nur Nebenwirkungen vermieden und Therapiekosten gesenkt werden, sondern auch eine möglichst kurze Behandlungsdauer und damit auch ein schnellerer Weg zurück in ein gesundes Leben ermöglicht werden.   Ansprechpartner:  Kerstin Hammer Quellen

Der Beitrag Off-Label-Use in der Kinder- und Jugendmedizin erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.

Die Schlussfolgerung des Europäischen Rats zur Personalisierten Medizin bei Patienten (2015/C 421/03) besagt: „[…], dass es keine allgemein gültige Definition des Begriffs ‚Personalisierte Medizin‘ gibt. Generell gilt jedoch, dass Personalisierte Medizin ein Konzept bezeichnet, das anhand der Charakterisierung der Phäno- und Genotypen von Einzelpersonen (z.B. molekulares Profiling, bildgebende Diagnoseverfahren, Informationen über die Lebensweise) die optimale Behandlungsstrategie für die jeweilige Person zum richtigen Zeitpunkt ermittelt und/oder die Prädisposition für eine Krankheit bestimmt und/oder rechtzeitig und gezielt die Prävention ermöglicht.“ ^[1]   Eigentlich bezeichnet „Personalisierte Medizin“ also eine feste Kombination aus vorangehenden molekularen Tests, die zeigen, wie gut ein Patient auf verschiedene Therapien anspricht (Companion Diagnostics), und einer darauf aufbauenden Behandlung. ^[2,3,4,5]. Je nach Testergebnis ist für den Patienten dann eine bestimmte Behandlung am erfolgversprechendsten (Abb. 1). Die Personalisierte Medizin ermöglicht demnach die Auswahl von Therapien, die gezielt auf die individuellen genetischen Gegebenheiten der Patienten abgestimmt sind. Falsche oder erfolglose Behandlungsmaßnahmen sowie Nebenwirkungen können vermieden und zielgerichtete erfolgversprechende Therapien eingeleitet werden. Dies bedeutet mehr Sicherheit für die Patienten und erlaubt eine wirksamere Behandlung. ^[6,7,8]

Personalisierte Onkologie

Die Personalisierte Medizin ist im Bereich der Onkologie am weitesten fortgeschritten (Abb. 2), da der Bedarf an individuell zugeschnittenen Therapien hier besonders hoch ist. Krebs ist eine sehr schwere Erkrankung, die eine außergewöhnliche Belastung für den körperlichen und seelischen Zustand des Patienten darstellt und in vielen Fällen erst spät entdeckt wird. ^[3] Zudem liegt die Ursache für die Krebsentstehung in den Genen, weshalb die Onkologie prädestiniert für den Einsatz der Personalisierten Medizin ist. ^[5,9] Die Krankheit tritt in unzähligen Formen auf, denn jeder Tumor hat andere biochemische und genetische Voraussetzungen. Außerdem sind viele Standardtherapien gerade bei seltenen und besonders aggressiven Krebserkrankungen nahezu wirkungslos (Abb. 3). ^[5,8]   Seit neuestem setzt die Forschung ihre Hoffnung in die Entwicklung entitätsübergreifender Wirkstoffe. Diese wirken nicht mehr auf das Organ, in dem der Tumor auftritt, sondern auf die Genomveränderung, die den Krebs verursacht. Die entitätsübergreifenden Substanzen behandeln jede Art von Krebs, der die spezifische molekulargenetische Veränderung, den sogenannten Biomarker, im Tumor aufweist. [5] So beispielweise Merck‘s neueste Wunderwaffe KEYTRUDA® mit dem Wirkstoff Pembrolizumab, welche bereits für die Behandlung von 11 verschiedenen Krebsarten zugelassen wurde. [3,10] Für mehrere hundert weitere Krebsarten und Kombinationstherapien ist das Medikament aktuell in der Studienphase. [10]

Internationale Standards durch Wissenstransfer

Die Personalisierte Medizin ist ein sektorübergreifendes Einsatzgebiet, welches Expertise und Datenmaterial vieler verschiedener Fachbereiche und Branchen benötigt, u.a. der IT, Pharmazie und Ökonomik. ^[2,6,7] Um ihre vielfältigen Einsatzmöglichkeiten nutzen zu können sind neue Verfahren und Standards nötig, die durch internationale Zusammenarbeit und Absprachen geschaffen werden müssen. Deshalb beteiligt sich beispielsweise das deutsche Bundesministerium an dem europaweiten Projekt „Personalized Medicine 2020 and Beyond“, welches 27 Partner aus 14 Ländern vereint. Die Mitglieder dieser Initiative entwickeln gemeinsam Empfehlungen, die die Gesundheitsforschung, die medizinische Versorgung, aber auch die Leistungserbringer unterstützen. ^[11] Aber auch andere Länder stehen dem Drang zur Verbesserung des individuellen Gesundheitszustands in nichts nach. Weltweit werden Kongresse und Fachmessen zum Thema Präzisionsmedizin abgehalten, auf denen Spezialisten unterschiedlichster Fachbereiche und hochrangige Regierungsvertreter den internationalen Wissensaustausch pflegen. Thematisiert werden hierbei z.B. neueste Studien zu hochmodernen Diagnostikverfahren, Therapieansätzen oder molekularen Biomarkern sowie Kosten-Nutzen-Strategien und Fragen der Ethik. ^[12] Folgend einige Beispiele an bedeutenden jährlichen Kongressen zur Personalisierten Medizin:

• International Congress on Precision Medicine Beyond Cancer (PMBC) ^[13]
• International Consortium for Personalised Medicine (ICPerMed) ^[14]
• Nordic Precision Medicine Forum ^[15]
• Personalized and Precision Medicine International Conference (PEMED) ^[12]

Zukunftsaussichten

Die Präzisionsmedizin wird in Zukunft eine immer größere Rolle in der Gesundheitswirtschaft spielen. Neben den Patienten profitieren zudem Ärzte von der erleichterten Therapieauswahl, sowie Zulassungsbehörden und Kostenträger durch eine präzisere Nutzen-Risiko-Abwägung und effizienteren Ressourceneinsatz. Die Integration entsprechender Methoden der Präzisionsmedizin ins Gesundheitssystem verläuft dennoch nur langsam. ^[4,17] Denn trotz immenser technologischer Fortschritte und einer inzwischen hohen Anzahl zielgerichteter Therapien müssen immer noch einige Hürden bewältigt werden, bevor die Personalisierte Medizin ein fester Bestandteil der Regelversorgung wird. Zur schnelleren Integration der Personalisierten Medizin ins Versorgungswesen werden u.a. folgende Strategien verfolgt (Abb. 4): ^{[3,4,8,16,17]}

• Erhöhung des Bekanntheitsgrads und tieferes fachliches Verständnis personalisierter Anwendungen in der Öffentlichkeit und bei Arbeitskräften des Gesundheitswesens
• Bestärkung des Patienten, über die Verarbeitung der eigenen Daten zu entscheiden und vermehrt persönliche Entscheidungen in die Therapieauswahl miteinzubeziehen
• Anerkennung des Mehrwerts der Personalisierten Medizin für die Gesundheitswirtschaft
• Verbesserung der Infrastruktur und der Datenverarbeitungsprozesse
• Erhaltung und Ausbau des allgemeinen Zugangs zu Techniken und Dienstleistungen der Präzisionsmedizin

    Um die aktuelle Marktposition der Personalisierten Medizin weiter zu stärken, sollten Interessensvertreter und Behörden also besser in bereits etablierte Konzepte der Präzisionsmedizin investieren, anstatt die schrumpfenden finanziellen Ressourcen für die Erforschung neuer Methoden zu verschwenden. Denn eine technologisch bessere Version eines einzelnen Elements ist nicht unbedingt auch eine Lösung für das vorhandene Problem. Eine weiterentwickelte Gesundheitsversorgung verlangt eine enge Zusammenarbeit aller einbezogenen Fachbereiche, den Austausch von interdisziplinärem Wissen und innovative Technologien. Kurz- und langfristige Strategien, ein effizienterer Einsatz von monetären und technologischen Ressourcen sowie die Verbesserung des internationalen Wissensstandards werden im Interesse von Patienten, Ärzten und Leistungserbringern die Integration der Personalisierten Medizin in die Regelversorgung ermöglichen. ^[16]   Ansprechpartner: Kerstin Hammer Quellen

Der Beitrag Personalisierte Medizin – Heilung 2.0 erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.

Biomarker sind ein wichtiger Bestandteil der personalisierten Medizin. Deshalb thematisiert der erste Blogbeitrag des Jahres die enorme Bedeutung dieser Marker.

Was ist ein Biomarker

Laut des National Institutes of Health sind Biomarker Merkmale, die objektiv gemessen werden können und als Indikatoren für normale oder pathogene biologische Prozesse, sowie für pharmakologische Reaktionen auf therapeutische Behandlung dienen.¹ Sie fungieren somit als Referenz für verschiedene Vorgänge im Körper und geben Hinweise auf das Vorhandensein und die Schwere eines Krankheitszustandes.

Beispiele für Biomarker

• Körpertemperatur: eine Erhöhung weist darauf hin, dass der Körper mit einer Krankheit kämpft²
• Hormon HCG (humanes Choriongonatropin): im Urin ein Hinweis für eine Schwangerschaft²
• C-reaktives Protein (CRP): eine erhöhte Konzentration im Blut ist ein Indikator für eine Entzündung, Infektion oder einen Gewebeschaden³

Die Anzahl der verfügbaren Biomarker wächst kontinuierlich, gerade durch eine immer weiter fortschreitende Aufklärung der molekularen Grundlagen.²

Klassifizierung

Die Einteilung erfolgt grob in molekulare und DNS-basierende Biomarker. Erstere besitzen biophysikalische Eigenschaften, die die Messung in biologischen Proben wie Plasma, Urin, Speichel oder in Biopsien ermöglicht.² Ein Beispiel hierfür wäre das Messen der Glucosekonzentration im Urin: ist dieser Wert erhöht, dann ist dies ein Anzeichen für die Krankheit Diabetes.² DNS-basierende Marker sind zum Beispiel Genmutationen oder Polymorphismen, aber auch Transkripte, Proteine, Peptide oder Metaboliten.

Eine genauere Klassifizierung erfolgt anhand der Anwendung:⁴

• Diagnostische und prognostische Biomarker werden unter krankheitsbezogenen Biomarkern zusammengefasst. Sie geben an, ob eine Krankheit existiert (diagnostisch) oder wie sich eine solche Erkrankung im Einzelfall unabhängig von der Art der Behandlung entwickelt (prognostisch).⁵
• Ein prädikativer Marker, auch behandlungsbezogen genannt, gibt Hinweise auf die wahrscheinliche Wirkung einer spezifischen Behandlung auf den Patienten.⁵
• Pharmakodynamische Biomarker zeigen die mögliche Wirksamkeit von Medikamenten,
• wohingegen toxikologische Aufschluss darüber geben, ob ein neues Medikament Nebenwirkungen hat und wann die maximale tolerable Dosis davon erreicht ist.⁵
• Surrogat-Parameter sind indirekte Biomarker, die teilweise den primären klinischen Endpunkt (= Hauptziel der Studie, zum Beispiel die Überlebensrate oder die Tumorregression oder – stagnation) einer Studie ersetzen können.⁵

Bedeutung in der Onkologie

Vor allem in der Onkologie sind Biomarker von enormer Bedeutung. Durch moderne Diagnosemethoden wie molekular-genetische Analysen von Gewebe- oder Blutproben können folgende Fragen beantwortet werden:⁶ Welche Veränderungen liegen in der Tumorzelle im Vergleich zu einer gesunden Zelle vor? Durch was werden diese Veränderungen charakterisiert? Dadurch können geeignete Biomarker gefunden werden und der Tumor genau an dieser Stelle angegriffen werden.⁶

Ausgewählte Beispiele

Bei einem Blick auf die fünf häufigsten Todesursachen in Deutschland lässt sich erkennen, dass sowohl Krebs als auch der Herzinfarkt unter den Top 3 zu finden sind. Aus diesem Grund beschäftigen sich die nächsten zwei Absätze mit diesen beiden Erkrankungen. Im dritten Absatz wird Alzheimer thematisiert.

Krebs

• Brustkrebs ist die häufigste vorkommende Krebsart bei Frauen
• jedes Jahr kommen rund 69.000 Neuerkrankungen hinzu
• fast ein Drittel erhalten die Diagnose bereits vor dem 55. Lebensjahr
• ca. 18.300 Menschen starben an dieser Form des Krebses (2015) ⁷⁸

Auch hier gibt es eine Vielzahl unterschiedlicher Formen, das bedeutet, dass unterschiedliche Gene betroffen und somit mutiert sind.

Bei einer besonders aggressiven Form spielt das Gen ERBB2 eine entscheidende Rolle. Dieses kodiert den Wachstumsfaktorrezeptor HER-2. Dieser Rezeptor steht für Humaner Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor Typ 2 (englisch: human epidermal growth factor 2) und befindet sich auf den Zelloberflächen.⁹ Nach Aktivierung dieses Proteins wird die Zellproliferation stimuliert und Apoptose gehemmt.²

Über diesen Rezeptor werden Signale von der Oberfläche in das Innere der Zelle weitergeleitet.⁹ Normale, gesunde Zellen besitzen relativ wenig solcher Proteine.⁹ Durch eine Amplifikation (Vermehrung) werden die kodierenden DNA-Abschnitte vermehrt, was mit einer Überexpression der Rezeptoren einhergeht.⁹ Sind auf der Oberfläche von Tumorzellen zu viele solcher HER-2 Rezeptoren, teilen sich die Zellen häufiger⁹ der Tumor wächst schneller und unkontrollierter.⁹ Diese vermehrte Bildung von HER-2 kommt bei ca. 20% aller Brustkrebspatienten vor und hat einen direkten Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung.⁹ Durch einen Gentest lässt sich bestimmen, ob jemand HER-2 positiv ist.¹⁰ Ist dies der Fall, wird das Zytostatikum Trastuzumab bei der Behandlung eingesetzt.¹⁰

Das Protein HER-2 ist somit ein prädikativer Biomarker.⁵ Durch den Nachweis der Überexpression des Rezeptors, lässt sich die entsprechende Therapie auswählen und vorhersagen, dass diese erfolgversprechend ist.⁵

Herzinfarkt (Myokardinfarkt)

Der Herzinfarkt ist die häufigste Todesursache weltweit.² Dabei stirbt Herzmuskelgewebe ab – meist infolge einer Gefäßverstopfung.¹¹ Der Herzmuskel ist wie die Skelettmuskeln auch aus Muskelfasern aufgebaut.¹² Diese wiederum bestehen aus hunderten von Muskelfibrillen (Myofibrillen), in denen fadenartige Stränge enthalten sind, sogenannte Myofilamente.¹² Daran angeheftet sind verschiedene Eiweiße, die den Herzmuskel beim auseinander- und zusammenziehen unterstützen.¹² Eines dieser Eiweiße ist Troponin, welches nur durch Herzschäden aus den Herzmuskelzellen ins Blut freigesetzt wird.¹²

Somit wird dieser Eiweißkomplex neben einem EKG bei der Diagnose verwendet.¹¹Die Konzentration von Troponin ist somit ein diagnostischer Biomarker, der auf eine Schädigung hindeutet.

Alzheimer

Demenz wird zum immer größeren Problem unserer Gesellschaft. Weltweit wird die Anzahl der Erkrankten von 2010 bis 2050 um mehr als das Dreifache ansteigen. In Deutschland leben aktuell 1,5 Millionen Demenzkranke (Stand 2014).¹³ Zwei Drittel von ihnen haben bereits das 80. Lebensjahr vollendet, nur knapp 20.000 sind jünger als 65 Jahre.¹³ Es wird damit gerechnet, dass jährlich 40.000 neue Fälle dazu kommen, sodass 2050 allein in Deutschland 3 Millionen Erkrankte leben werden.¹³

Die häufigste Form der Demenz ist Alzheimer, die in der Regel bei Menschen ab 65 Jahren auftritt.² Es entstehen dabei charakteristische Ablagerungen, welche durch sogenannte Tau-Proteine oder β-Amyloid-Peptide verursacht werden.^2,14 Bevor die Krankheit ausbricht, verändert sich die Konzentration dieser Proteine.² Diese Veränderung werden im Liquor (Nervenwasser) nachgewiesen.²

Durch die Entdeckung dieser diagnostischen Biomarker wird eine frühzeitige Diagnose dieser Krankheit ermöglicht.¹⁴ Außerdem stellen diese Marker einen Angriffspunkt für die Entwicklung von Wirkstoffen dar. Bislang gibt es noch kein Medikament, dass die Krankheit heilt.² Doch durch die immer bessere Aufklärung und das immer bessere Verständnis der Krankheit befinden sich derzeit 92 Medikamente in der Entwicklung.¹⁵

Ansprechpartner:

Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)

Quellen

Der Beitrag Biomarker – wichtig für die personalisierte Medizin erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.

Der letzte Beitrag in diesem Jahr beschäftigt sich mit der Pharmakogenetik und beantwortet unter anderem die Frage, warum manche Medikamente bei bestimmten Menschen nicht wirken.

Pharmakogenetik – Definition

Pharmakogenetik ist ein relativ neues Teilgebiet der klassischen Pharmakologie.¹ Es wird zwischen Pharmakogenomik und Pharmakogenetik unterscheiden: Pharmakogenomik beschreibt die Veränderung des Genexpressionsprofils in Gegenwart von Arzneimitteln, während sich die Pharmakogenetik mit den Ursachen dieser Veränderungen auf Ebene der individuellen genetischen Sequenz eines Organismus beschäftigt.² Es werden erbliche Besonderheiten von Pharmakokinetik (Was macht der Organismus mit einem Medikament?) und Pharmakodynamik (Was macht ein Medikament mit dem Organismus?) untersucht, mit dem Ziel der Optimierung der Arzneimitteltherapie entsprechend der genetischen Ausstattung des Patienten. Somit vereint die Pharmakogenetik Methoden der klinischen Pharmakologie mit denen der modernen molekularen Genetik.¹

Pharmakogenetik – Geschichte

Bereits seit den 1950er Jahren ist bekannt, dass Menschen unterschiedlich auf Medikamente reagieren. Der erste Hinweis darauf lieferte ein für Narkosen verwendetes Muskelrelaxans namens Suxamethionium.³ Hierbei zeigte sich, dass bei 1:3.500 Menschen die Zeit der Narkose stark verlängert war, da das zum Abbau erforderliche Enzym Pseudocholinesterase bei diesen Menschen in geringeren Konzentrationen vorlag.³ Ein weiteres Beispiel, ebenfalls aus den 50er Jahren, zeigte sich bei 10% der Afroamerikaner, die im Koreakrieg kämpften. Diese wurden nach der Einnahme eines bestimmten Antimalariamittels anämisch, was an einer Isoform der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase lag.² Aufgrund verschiedener Beobachtungen auf diesem Feld prägte der Humangenetiker Friedrich Vogel bereits 1959 den Begriff Pharmakogenetik.²

Personalisierte Medizin

Einher geht damit die personalisierte Medizin. Diese hat zum Ziel das traditionelle „one-fits-all“ Modell in zielgerichtete Therapien umzuwandeln. Hierfür werden mit Hilfe moderner Diagnostik, individuelle und genetische Informationen verwendet, um für den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit, das richtige Medikament, in der richtigen Dosierung zu finden. 

Warum wirken Medikamente nicht?

Fehlende Adhärenz

Ein Grund, warum Medikamente nicht wirken, liegt zum einen natürlich am Patienten selbst, der sich nicht an die Therapieempfehlung des Arztes hält.⁴

Neben – bzw. Wechselwirkungen

Die wichtigsten Argumente für die Nichtwirksamkeit von Medikamenten, nach den hohen Kosten, sind die Sorgen über Nebenwirkungen bzw. die Angst vor Nebenwirkungen.⁴ In Deutschland sterben 25.000 bis 58.000 Menschen pro Jahr an Neben – bzw. Wechselwirkungen von Medikamenten.⁵ In den USA werden jährlich 100.000 Todesfälle verzeichnet und etwa zwei Millionen Patienten klagen über unangenehme Begleiterscheinungen wie Allergien oder Magen-Darm-Probleme.⁶

Fehlende Evidenzbasis

23% aller Deutschen nehmen drei oder mehr Medikamente pro Tag ein, mit zunehmendem Alter (>70 Jahre) steigt die Anzahl auf knapp 50%.⁷ Fast ein Drittel dieser Medikamente werden ohne Evidenzbasis verschrieben, das heißt ohne direkten Nachweis über deren tatsächlichen Nutzen.⁵

Dies wird auch in der Krebstherapie deutlich. Von den 68 Krebsmedikamenten, die zwischen 2009 und 2013 zugelassen wurden, waren 57% ohne wirklichen wissenschaftlichen Beleg darüber, ob diese Medikamente Überlebensvorteile oder eine Verbesserung der Lebensqualität bringen.⁸ Nach fünf Jahren auf dem Markt hat sich gezeigt, dass sich tatsächlich nur bei 51% therapeutische Vorteile ergaben.⁸

Responder/Non-Responder

Patienten lassen sich in zwei Gruppen einteilen: in sogenannte „Responder“, bei denen ein bestimmtes Medikament hilft, und in sogenannte „Non-Responder“, bei denen ein Medikament entweder keine Wirkung zeigt oder mit Nebenwirkungen einher geht.⁹ Ein weiteres Beispiel aus der Krebstherapie macht dies deutlich: 75% aller Krebspatienten werden in die zweite Kategorie eingeteilt, was bedeutet, dass diese Menschen auf die verabreichten Medikamente nicht ansprechen.⁹ Dies hat zur Folge, dass durch die wirkungslosen Medikamente wertvolle Zeit verloren geht, in der der Krebs sich weiter ausbreitet^.9 Durch die auftretenden Nebenwirkungen wird die Lebensqualität der Patienten unnötig beeinträchtigt.⁹ Außerdem entstehen dadurch enorme Kosten für das Gesundheitssystem, die eigentlich vermeidbar wären.⁹

Genetik

Mittlerweile ist bekannt, dass ein erheblicher Anteil der Unwirksamkeit von Medikamenten genetisch bedingt ist. „Es gibt sieben Milliarden Menschen. Jeder von ihnen reagiert anders auf ein Medikament“ so Dr. Josef Scheiber, Geschäftsführer und Gründer der BioVariance GmbH. Lebewesen verstoffwechseln Fremdstoffe mit komplexen Enzymsystemen, die von Individuum zu Individuum variieren. Gene, die für potentielle Enzyme kodieren, treten in unterschiedlichen Varianten auf, was als Polymorphismus bezeichnet wird. Verschiedene Varianten eines Gens werden als Allele bezeichnet. Die am häufigsten vorkommende Sequenzvariation ist der Einzelnukleotid-Polymorphismus (single nucleotide polymorphism, SNP), bei dem nur eine einzelne Base unterschiedlich ist. Diese Variation im Genom ist vererbbar und nicht gleichzusetzen mit einer Mutation, die eine neu auftretende Veränderung beschreibt.

Pharmakogenetik – Prinzip

Das zugrunde liegende Prinzip der Pharmakogenetik liegt in diesen kleinen Unterschieden im Erbgut.¹ Etwa jeder 1.000 Baustein der insgesamt 3,2 Milliarden Basenpaaren unseres Genoms ist verändert.⁶ Dies entspricht rund 3 Millionen genetischer Varianten, die uns einzigartig machen.⁶ Als relevant für pharmakogenetische Überlegungen gelten polymorphe Gene, also Gene mit geringer Abweichung in der Sequenz (Allel), wenn sie mit einer Frequenz von >1% in der Population existieren und mindestens ein Polymorphismus die Aktivität des betroffenen Enzyms ändert.²

Die Wirksamkeit von Arzneimitteln hängt vom entsprechenden Mechanismus des Medikaments, der verabreichten Dosis und der Verstoffwechselung eines Organismus ab.¹⁰ Hierbei spielt die Leber eine zentrale Rolle.¹⁰ Neben der Produktion von Gallenflüssigkeit, erfüllt diese auch wichtige Funktionen im Stoffwechsel (Metabolismus): zum einen bei Nahrungsmitteln, zum anderen bei Giftstoffen, Drogen oder Arzneimitteln (Biotransformation).¹⁰ Die im englischen benutze Abkürzung LADME fasst die Vorgänge, die bei der Aufnahme eines Medikaments passieren, zusammen: Freisetzung, Aufnahme in die Blutbahn, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung.

Als Beispiel dient hier die Cytochrom-P450 Superfamilie. Diese spielt bei der Metabolisierung von Arzneimitteln die wohl bedeutendste Rolle als Monooxygenasen in der Leber.¹¹ CYP2D6 ist am Metabolismus von ca. 25% aller Arzneimittel beteiligt (vor allem Neuroleptika und Antidepressiva).¹ Bei dem zugrunde liegenden Gen sind Allele bekannt bei denen die Enzymaktivität vermindert ist, vollständig fehlt oder sogar gesteigert ist.¹ Etwa 7% der weißen Bevölkerung sind homozygote Träger des defizienten Allels und besitzen somit keine Aktivität.¹² Diese Patienten werden als „Poor Metabolizer“ bezeichnet.¹² Eine übliche Dosierung verursacht eine deutlich gesteigerte Arzneimittelreaktion, die im schlimmsten Fall toxisch ist.¹² In der Brustkrebstherapie spielt Tamoxifen eine bedeutende Rolle.¹³ Dieses wird über CYP2D6 zu dem wirksamen Metaboliten Endoxifen aktiviert.¹³ Jedoch bilden 10% aller Patientinnen dieses Enzym nicht, was bedeutet, dass dieses Medikament bei diesen Patienten nicht wirkt.¹³ Etwa 1,5 – 5% der Bevölkerung werden als „ultrafast Metabolizer“ bezeichnet.¹ Sie weißen eine Genduplikation auf, das bedeutet, diese haben drei aktive Allele und somit eine deutlich gesteigerte Enzymaktivität.¹ Eine übliche Dosierung reicht hier nicht aus.¹

Therapie

Fortschritte in der molekularen Genetik führen zu einem immer besseren Verständnis bestimmter Erkrankungen und somit Wege zu neuen Therapiemöglichkeiten.² Ziel ist es, für einen Patienten entsprechend seiner genetischen Ausstattung bzw. den genetischen Merkmalen seiner Erkrankung eine maßgeschneiderte Therapie bereitzustellen und somit die Wirksamkeit und Sicherheit zu verbessern.¹ Deswegen werden neben nicht-genetischen Faktoren wie Umwelteinflüsse, die Zusammensetzung der Nahrung, der Lebensstil, das Alter und das Körpergewicht und -größe auch genetische Faktoren berücksichtigt, die für die Variabilität pharmakokinetischer Eigenschaften und Unterschiede in der Wirksamkeit von Arzneimitteln verantwortlich sind.¹ Als Ausgangspunkt diente hier das Human Genome Project, welches 2003 für offiziell beendet erklärt wurde.¹⁴ Es war ein internationales Forschungsprojekt mit dem Ziel, ein menschliches Genom vollständig zu entschlüsseln, das heißt die Abfolge der rund 3 Milliarden Basenpaare in der menschlichen DNS festzustellen.¹⁵ Die daraus gewonnene Erkenntnis dient als Grundlage für die Erforschung vieler biologischer Prozesse wie Erbkrankheiten oder molekulare Mechanismen zur Krebsentstehung.¹⁵

Krebstherapie

Auch in der Krebsforschung wurden auf molekularer Ebene große Fortschritte erzielt. Krebs ist nicht wie bisher angenommen wurde, eine Erkrankung eines Organes, sondern vielmehr eine Erkrankung des Genoms. Diese kommt durch Veränderung eines oder mehrerer Gene zustande.¹⁶ Somit ist Krebs nicht gleich Krebs, da der Mensch um die 25.000 Gene hat, von denen nach heutigem Wissensstand um die 300 krebsrelevant sind.¹⁶

Die negative Seite der bisherigen Krebstherapie ist allgemein bekannt. Durch die Verabreichung von Zytostatika werden nicht nur Krebszellen vernichtet, sondern auch die gesunden Körperzellen angegriffen, was schwerwiegende Folgen mit sich bringt. Zusätzlich zeigen rund 51% der eingesetzten Zytostatika nicht den erwartenden Erfolg.⁸ Standen bis zum Jahr 2000 nur Operation, Bestrahlung und Chemotherapie im Kampf gegen den Krebs zur Verfügung, werden durch die personalisierte Medizin neue Möglichkeiten geschaffen. Sowohl in Deutschland als auch in den USA ist Krebs nach wie vor die zweithäufigste Todesursache.¹⁷ Zusätzlich wird die Anzahl derer, die neu an Krebs erkranken von Jahr zu Jahr höher. Dieses Jahr wird damit gerechnet, dass in Deutschland 493.600 neue Krebsfälle hinzukommen, weltweit wird auf 18,1 Millionen geschätzt.^18,19 Prognosen sagen voraus, dass dieser Wert bis 2030 auf 21,6 Millionen und bis 2040 auf 29,4 Millionen ansteigen wird.^20,21

Zusammenfassung

Bisher entschieden Ärzte sich aufgrund ihres Wissens über Krankheiten, ihrer Erfahrung mit Medikamenten und der Patientendaten für eine bestimmte Therapie. Wirkte diese nicht oder nur schlecht, wurde eine andere Dosis oder ein anderes Medikament ausgewählt.²² Mit der personalisierten Medizin entsteht nun die Möglichkeit einer idealen Behandlung. Vorteile ergeben sich dadurch sowohl für den Patienten, als auch für die Ärzte und Unternehmen im Gesundheitswesen:

Jedoch steht nicht nur die ideale Therapie im Vordergrund, sondern auch die Möglichkeit der präziseren Diagnosen.²² Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Finden unterschiedlicher Krankheitsursachen und die Behandlung dementsprechend und auf den Patienten spezifisch anzupassen, das Ziel der personalisierten Medizin ist.

Ansprechpartner:

Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)

Quellen

Der Beitrag Pharmakogenetik erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.

Die DNS

Im Black-Friday-Beitrag ging es schon grob um Chromosomen und DNS. Kurz zur Erinnerung: Die DNS ist ein langes, kettenförmiges Polymer, das aus einzelnen Bausteinen, den Nukleotiden besteht. Ein Nukleotid setzt sich zusammen aus einem Phosphat, einem Zucker und aus einer von den vier Basen (Adenin (A), Cytosin (C), Guanin (G) und Thymin (T)). Watson & Crick entschlüsselten 1953 die Struktur:¹ sie stellten fest, dass die DNS eine Doppelhelix bildet. Zwei solcher kettenförmigen Polymere, auch Einzelstränge genannt, lagern sich in entgegengesetzter Richtung zusammen, was sich komplementär nennt. Das Rückgrat bildet hierbei das Phosphat und der Zucker, während sich die Basen über Wasserstoffbrückenbindungen miteinander paaren und zwar immer die Base Adenin mit Thymin, und Cytosin mit Guanin.

CRISPR/Cas – Definition

Um nun zu CRISPR zu kommen: CRISPR steht für clustered regularly interspaced short palindromic repeats, auf Deutsch also gruppierte, kurze, palindromische Wiederholungen mit regelmäßigen Abständen. Ein Palindrom ist in diesem Fall eine Sequenz, bei der die Basen auf dem einen DNS-Strang die gleiche Reihenfolge aufweisen, wie die auf dem komplementären Strang – nur in entgegen gesetzter Richtung. Sie weisen also gegenläufig die gleiche Sequenz auf. Auch wenn solchen Sequenzen ein Promotor vorangeschaltet ist, der dafür zuständig ist, dass die DNS zuerst in RNS (= Ribonukleinsäure) transkribiert und dann in Proteine translatiert wird, ergeben diese jedoch kein funktionstüchtiges Protein. Lange Zeit wurde der Sinn dahinter nicht verstanden.

CRISPR/Cas – Geschichte

Bereits 1987 entdeckte Yoshizumi Ishino in dem Bakterienstamm Escherichia coli K12 die Existenz sich wiederholender DNS-Abschnitte. Er identifizierte gleiche Sequenzen aus jeweils 29 Nukleotiden, die von variablen Regionen aus 32 Nukleotiden unterbrochen wurden.² 1993 wurde ein ähnliches Motiv in der DNS von Mycobacterium tuberculosis entdeckt, einem der Überträger der Tuberkulose.³ 2002 wurden ähnliche Strukturen im Genom vieler Prokaryonten, zu denen Bakterien und Archaeen zählen, beobachtet und der Begriff CRISPR geprägt. Zusätzlich wurde eine Gruppe von Genen entdeckt, die in allen untersuchten Organismen nahe der CRISPR-Sequenz liegen und wurden daher als CRISPR-associated genes (Cas-Gene) bezeichnet.⁴ 2005 wurde heraus gefunden, dass die Sequenzen, die zwischen den Palindrom-Sequenzen liegen und als Spacer (Platzhalter) bezeichnet werden, mit der DNS von Viren identisch ist.^5,6,7 Schätzungen zufolge gibt es ca. 4-6×10³⁰ Prokaryonten auf der Erde und etwa zehnmal so viele Viren. Da diese, wie im letzten Beitrag bereits erwähnt, zum Überleben auf Wirtszellen angewiesen sind, vernichten sie alle zwei Tage ca. die Hälfte von ihnen. Es wurde somit die Hypothese aufgestellt, dass CRISPR-Bakterien und -Archaeen gegen diese Fremd-DNS der Viren verteidigt und somit als Immunsystem fungiert.^5,6,7 2007 wurde diese Behauptung durch Barrangov und Kollegen bestätigt, die gezeigt haben, dass Bakterien, die mit Phagen (Gruppen von Viren) infiziert wurden, Teile deren DNS als Spacer zwischen die CRISPR-Bereiche integriert haben und somit eine Immunität gegenüber diesen Erregern aufgebaut haben: künstlich eingefügte Spacer, die die Sequenz von Viren enthielten, haben die Bakterien gegenüber der Fremd-DNS resistent gemacht. Das Experiment funktionierte auch umgekehrt – die Bakterien verloren diese erworbene Resistenz wieder, wenn die Sequenzen deletiert wurden.⁸ Somit wurde gezeigt, dass Prokaryonten ein adaptives Immunsystem besitzen, mit dem sie sich DNS-Sequenzen von Erregern merken, ähnlich beim Menschen durch Antikörper, und bei erneuter Infektion deren DNS zerschneiden können. Im Detail funktioniert der Mechanismus wohl so: bei einer Infektion wird die DNS der Viren in kleine Fragmente aufgespalten und in die CRISPR-Abschnitte eingefügt. Bei einem erneuten Befall werden diese Abschnitte in RNS umgeschrieben – deswegen auch der vorangeschaltete Promotor – und die virale DNS überprüft. Stimmt diese mit der „gespeicherten“ überein, wird sie durch DNS-schneidende Proteine, den Cas-Proteinen, zerstückelt und dadurch zerstört.⁹

Genome-Editing

Dieses Erkennen und Schneiden einer Sequenz wird schon länger beim sogenannten Genome-Editing genutzt. Genome-Editing ist ein präzises Instrument, mit dem die DNS gezielt verändern wird. Gene können damit in eine bereits vorhandene Sequenz eingefügt, entfernt oder komplett ausgetauscht werden. Auch einzelne Nukleotide können somit geändert werden. Eine neue Ära in der Molekularbiologie stellte die Entdeckung von Restriktionsenzymen in den 1970er Jahren dar: diese Enzyme erkennen charakteristische Sequenzen und schneiden diese.¹⁰ Das Problem hierbei ist, dass sich der Zielort schwer vorhersagen lässt, da die Erkennungssequenz meist nur wenige Basenpaare lang ist und somit vermehrt im Genom vorkommt. Mit CRISPR/Cas werden solche ungewollten Effekte weitgehend verhindert. Zusätzlich ist dieses Verfahren zuverlässig, schnell und kostengünstig. Das Funktionsprinzip beruht auch wie bei andere Genome-Editing Methoden auf folgenden drei Schritten: Es muss zuerst die Stelle im Genom gefunden werden, die gezielt verändert werden soll. Es wird eine „Sonde“ bzw. ein Vektor konstruiert, der die gewünschte Zielsequenz, auch als gRNS (guideRNS) bezeichnet, und die Sequenz für die molekular Schere – dem Protein Cas9 – enthält. Am Zielort angekommen, schneidet Cas9 den DNS-Doppelstrang genau an der gewünschten Sequenz. Zum Schluss kommt das zelleigene Reparatursystem ins Spiel und fügt die durchtrennten DNS-Stränge wieder zusammen.¹¹ Hier hat die Zelle zwei Möglichkeiten: Nicht-homologe Endverknüpfung (Non-homologous end joining NHEJ) oder homologe Rekombination (Homology directed repair, HDR). Bei NHEJ entstehen zufällige Insertionen, bzw. Deletionen durch einzelne Nukleotide, die zu einer Gen-Inaktivierung führen, da der Leserahmen (ORF; der Bereich, der für ein potentielles Protein codiert) dadurch verschoben wird. Bei HDR wird ein Template (Vorlage) hinzugefügt, um der Zelle genau vorzugeben, welche neue Sequenzen eingebaut werden sollen.

Gentherapie

Bisher wurden schon Patienten mit defekten Genen durch eine klassischen Gentherapie behandelt. Hierbei wurden sie mit einem Virus behandelt, der das neue funktionsfähige Gen trägt und in die betroffenen Zellen einbaut. Doch auch hier ist das Problem, dass es sich nicht vorhersagen lässt, wo genau im Genom das entsprechende Gen eingebaut wird.¹² Mit CRISPR wird dieser Umstand umgangen und der Zielort genau vorherbestimmt.  

CRISPR/Cas in der HIV-Therapie

Es wurden schon erste Erfolge in der Behandlung mittels CRISPR/Cas verzeichnet, beispielsweise in der HIV-Therapie. Eine Infektion mit dem HI-Virus ist mittels retrovirale Therapie (ART) weitgehend unter Kontrolle gebracht, eine komplette Heilung gibt es jedoch noch nicht. Versuche haben gezeigt, dass CRISPR/Cas effektiv HI-Viren bekämpft. Mithilfe der molekularen Schere hat das Team um Kamel Khalili und Won-Bin Young sowohl in Mäusen, als auch in menschlichen Immunzellen, die auf „humanisierte“ Mäuse übertrugen wurden, das virale Erbgut aus mehr als 95% der infizierten Zellen entfernt.¹³ Eine Aussicht auf eine Anwendung direkt am Menschen ist jedoch noch nicht in Sicht. Denn auch diese Methode ist nicht ohne Risiken. Zum einen werden nur 95% entfernt, der Rest reicht, um die Krankheit erneut ausbrechen zu lassen. Zum anderen wird für den Transport der CRISPR-DNS ein Virus verwendet, der im Körper eine Immunantwort auslöst und somit nur einmal eingesetzt werden kann. Außerdem stehen die Transportviren in Verdacht, Tumore auszulösen.¹⁴ Eine weitere Arbeitsgruppe hat dieses Jahr mittels CRISPR/Cas die regulatorischen Gene von HIV zerstört, sodass dieser nicht weiter in der Lage war, sich in den infizierten Zellen zu vermehren. Dafür haben sie einen Vektor konstruiert, der sowohl Cas9 als auch eine von sechs verschiedenen gRNSs codiert. Diese Vektoren wurden in Zellen transfiziert, die die regulatorischen Proteine des Virus (Tat und Rev) exprimieren. Dadurch wurde eine signifikante Erniedrigung in der Expression und Funktion der Proteine verzeichnet, ohne dass dies das Überleben der Zellen beeinträchtigt hat.¹⁵ Durch diese beiden Veröffentlichungen zeigt sich, dass es durch CRISPR eine Heilung für HIV-infizierte Menschen geben könnte. Eine Nachricht, die viele Menschen geschockt hat, kam letzten Monat aus China. Ein Wissenschaftler behauptet, dass die zwei ersten, durch CRISPR/Cas veränderten Babys zur Welt gekommen sind. He Jiankui hat eine Frau mit Embryonen befruchtet, bei denen als Zygote mittels CRISPR/Cas das Gen CCR5 zerstört wurde. Dieses codiert ein Rezeptorprotein, an welches sich der HI-Virus bei Infektion anheftet und somit essentiell für diesen ist. Ziel dieser Arbeit war nicht, dass die Übertragung des Virus durch die Eltern verhindert wird, sondern vielmehr, dass die Kinder nicht das gleiche Schicksal erleiden müssen wie ihre Eltern und somit gegen den Virus resistent sind.¹⁶ Kritik kam hierbei von allen Seiten. Ein wohl wichtiges Argument ist, dass es auch einige HIV-Stämme gibt, die für die Infektion ein anderes Rezeptorprotein (CXCR4) verwenden.¹⁶ Zudem kommt der ethische Aspekt. In Deutschland, USA und vielen anderen Ländern sich derartige Manipulationen verboten.¹⁷ Die durch Genome-Editing versursachte Veränderungen werden auch an nachfolgende Generationen weitergegeben, somit sind die Risiken, die damit einher gehen, bisher kaum abzuschätzen.¹⁷ Deshalb bleibt der Einsatz dieser „Wunderwaffe“ nach wie vor mit großer Vorsicht zu genießen.   Ansprechpartner: Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com) Quellen

Der Beitrag CRISPR/Cas in der HIV-Therapie erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.

Der heutige Blogbeitrag thematisiert die Gründe, warum personalisierte Medizin, vor allem in Hinblick auf die Krebstherapie, wichtig ist.

Das Ziel

Die personalisierte Medizin hat zum Ziel, das traditionelle „one-fits-all“ Modell in zielgerichtete Therapien umzuwandeln.¹ Hierfür werden mit Hilfe moderner Diagnostik individuelle, genetische Informationen verwendet, um für den richtigen Patienten, zur richtigen Zeit, das richtige Medikament, in der richtigen Dosierung zu finden.²

Die Problematik

Jedes Jahr sterben 25.000 – 58.000 Menschen an den Folgen von Neben- bzw. Wechselwirkungen von Medikamenten,³ etwa 30.000 sterben aufgrund falscher Medikamente.⁴

Medikamente ohne Evidenzbasis

Ein Grund hierfür ist, dass ein Drittel aller Medikamente ohne Evidenzbasis verschrieben werden, das heißt, ohne wissenschaftlichen Nachweis für deren Nutzen³.  

Dies wird auch in der Krebstherapie deutlich. Von den 68 Krebsmedikamenten, die zwischen 2009 und 2013 zugelassen wurden, waren 57% ohne wirklichen wissenschaftlichen Beleg darüber, ob diese Medikamente Überlebensvorteile oder eine Verbesserung der Lebensqualität bringen.⁵ Nach fünf Jahren auf dem Markt hat sich gezeigt, dass sich tatsächlich nur bei 51% therapeutische Vorteile ergaben.⁵

Menschen reagieren unterschiedlich auf Medikamente

Ein weiterer Grund ist, dass Menschen unterschiedlich auf Medikamente reagieren. „Es gibt sieben Milliarden Menschen. Jeder von ihnen reagiert anders auf ein Medikament“ so Dr. Josef Scheiber, Geschäftsführer und Gründer der BioVariance GmbH. Diese Tatsache wird bereits seit den 1950er verstanden.⁶ Heute ist bekannt, dass ein erheblicher Anteil genetisch determiniert ist.¹ Lebewesen verstoffwechseln Fremdstoffe über ein komplexes Enzymsystem, dass von Individuum zu Individuum unterschiedlich ist.⁷

Ineffektivität bei der Therapie

Patienten lassen sich somit grob in zwei Gruppen einteilen: in sogenannte „Responder“, bei denen ein bestimmtes Medikament hilft, und in sogenannte „Non-Responder“, bei denen ein Medikament entweder keine Wirkung zeigt oder mit Nebenwirkungen einher geht.⁸

Ein Beispiel aus der Krebstherapie macht dies deutlich: 75% aller Krebspatienten werden in die zweite Kategorie eingeteilt, was bedeutet, dass diese Menschen auf die verabreichten Medikamente nicht ansprechen.⁸ Dies hat zur Folge, dass durch die wirkungslosen Medikamente wertvolle Zeit verloren geht, in der der Krebs sich weiter ausbreiten kann.⁸ Durch die auftretenden Nebenwirkungen wird die Lebensqualität der Patienten unnötig beeinträchtigt. Außerdem entstehen dadurch enorme Kosten für das Gesundheitssystem, die eigentlich vermieden werden könnten.⁸

Krebsforschung

Fortschritte auf molekularer Ebene

In der Krebsforschung wurden auf molekularer Ebene große Fortschritte erzielt. Krebs ist nicht, wie bisher angenommen wurde, eine Erkrankung eines Organes, sondern vielmehr eine Erkrankung des Genoms.⁹ Diese kommt durch Veränderung eines oder mehrerer Gene zustande.⁹ Somit ist Krebs nicht gleich Krebs, da der Mensch um die 25.000 Gene hat, von denen nach heutigem Wissensstand um die 300 krebsrelevant sind.⁹

Personalisierte Medizin in der Krebstherapie

Standen bis zum Jahr 2000 nur Operation, Bestrahlung und Chemotherapie im Kampf gegen den Krebs zur Verfügung, werden durch die personalisierte Medizin neue Möglichkeiten geschaffen.¹⁰ Dies ist vor allem in der heutigen Zeit wichtig. Die negative Seite der bisherigen Krebstherapie ist allgemein bekannt. Durch die Verabreichung von Zytostatika werden nicht nur Krebszellen vernichtet, sondern auch die gesunden Körperzellen angegriffen, was schwerwiegende Folgen mit sich bringt.¹¹ Mittels Präzisionsmedizin werden diese unerwünschten Nebenwirkungen weitgehend vermieden und Krebspatienten werden gezielter behandelt.

Epidemiologie

Sowohl in Deutschland als auch in den USA ist Krebs nach wie vor die zweithäufigste Todesursache.¹² Zusätzlich wird die Anzahl derer, die neu an Krebs erkranken von Jahr zu Jahr höher. Dieses Jahr wird damit gerechnet, dass in Deutschland 493.600 neue Krebsfälle hinzukommen, weltweit wird auf 18,1 Millionen geschätzt.^13,14 Prognosen sagen voraus, dass dieser Wert bis 2030 auf 21,6 Millionen und bis 2040 auf 29,4 Millionen ansteigt.^15,16

Trend in der Krebsbehandlung

Es wird damit gerechnet, dass die Kosten für Onkologika und begleitende Therapien bis 2021 mit 6-9% jährlich ansteigen.¹⁷ Dies ist jedoch kein Grund, sich gegen die personalisierte Medizin zu wenden. Arzneimittelmärkte sind hochdynamisch. Und Krebs ist im Moment die Krankheit, für die die meisten Medikamente zugelassen werden.¹⁸

 Derzeit befinden sich über 1.100 Medikamente und Impfstoffe in der Entwicklung, davon sind 85% für „First-In-Class“-Therapien, das heißt diese Wirkstoffe verwenden einen neuen und einzigartigen Mechanismus, um die Erkrankung zu bekämpfen.¹⁹ Dennoch bleiben die Ausgaben der GKV für Arzneimittel relativ konstant: lag der Wert 1970 bei 17,7%, beläuft sich der Anteil heute auf 17,0%.²⁰

Menschen sind offen für die personalisierte Medizin

Personalisierte Medizin beruht auf „Big Data“, das heißt, dass bereits vorhandene Daten in die Diagnose mit einfließen, um eine sogenannte Stratifizierung von Patienten zu erreichen.¹ Es zeigt sich, dass Menschen offen sind für diese neue Therapieform.²¹ Laut einer Umfrage der Unternehmensberatung PwC sind sieben von zehn Menschen in Deutschland bereit, ihre persönlichen Krankheitsdaten zur Verfügung zu stellen, wenn sich dadurch bessere Therapiemöglichkeiten ergeben.²¹

62 Medikamente wurden bisher zugelassen

Der Trend geht in Richtung personalisierte Medizin. Weltweit befinden sich 631 Moleküle in der späten klinischen Entwicklung der pharmazeutischen Industrie.¹⁷ Davon sind 90% für die zielgerichtete Therapie.¹⁷ Bisher wurden 62 Medikamente für die personalisierte Medizin zugelassen – bei 53 wird ein diagnostischer Test vorgeschrieben, bei neun empfohlen.¹

Um die bestmögliche Therapie zu erreichen, stehen somit, neben der bisher durchgeführten Krankheitsdiagnose unter Berücksichtigung der Charakteristika eines Patienten, das Werkzeug der modernen Diagnostik zur Verfügung. Damit ist es möglich, genetische Besonderheiten für eine zielgerichtete Therapie zu entschlüsseln.

Ansprechpartner:

Kristina Schraml (kristina.schraml@biovariance.com)

Quellen

Der Beitrag Personalisierte Medizin – eine Einführung erschien zuerst auf BioVariance - data-driven diagnostics.